Il papavero da oppio è probabilmente il più antico antidolorifico conosciuto dall'uomo, con il suo uso descritto dal antiche civiltà. L'oppio imita gli antidolorifici fatti in casa - endorfine e simili - e ha dato origine alla moderna classe di farmaci chiamati oppioidi che includono morfina, fentanil, metadone e ossicodone. Gli oppioidi sono molto efficaci e rimangono la pietra angolare di dolore da moderato a severo gestione.

Le prescrizioni di oppioidi hanno drammaticamente escalation negli ultimi decenni, un fatto che ha attratto un'attenzione mediatica significativa. Con medicina basata sull'evidenza solo diventando mainstream alla fine del 20esimo secolo, la scienza sta ancora recuperando gli effetti a lungo termine degli oppioidi; droghe più vecchie come morfina sono stati largamente grandfathered nella medicina moderna. Di conseguenza, stiamo ancora imparando nuove cose su questa vecchia classe di farmaci.

L'ultima scoperta è che gli oppioidi possono effettivamente peggiorare il dolore. I miei colleghi e io abbiamo appena pubblicato un nuovo documento nel Atti della National Academy of Sciences USA mostrando che la morfina può persistentemente esacerbare il dolore nei ratti. La comunità medica ha riconosciuto che gli oppioidi possono causare una sensibilità al dolore anormale - definita iperalgesia indotta da oppioidi - ma la sensibilità è stata compresa solo mentre gli oppioidi erano ancora presenti nel corpo. La sorprendente novità è che la morfina può aumentare il dolore per mesi dopo che l'oppioide ha lasciato il corpo.

Il dolore è durato più a lungo con la morfina

Abbiamo indotto sperimentalmente dolore neuropatico - un tipo di dolore cronico causato da danno o malattia dei nervi - nei ratti costringendo il nervo sciatico nella coscia. Questo ha creato dolore simile a sciatica. Abbiamo misurato il dolore nei ratti valutando la sensibilità della zampa posteriore a un colpo da un filamento di plastica che normalmente non è doloroso. Una volta che il dolore neuropatico è stato pienamente stabilito 10 giorni dopo, i ratti hanno ricevuto la morfina o il controllo della salina (acqua salata) per cinque giorni tramite iniezioni sotto la pelle. Dalle iniezioni, il farmaco circola attraverso tutto il corpo.

Come ci aspettavamo, il dolore neuropatico dovuto alla costrizione del nervo sciatico continuò per altre quattro settimane nei ratti che avevano ricevuto il controllo della salina. Ma per i topi che avevano ricevuto la morfina, il dolore neuropatico continuava per le settimane 10. Il trattamento con la morfina di cinque giorni ha più che raddoppiato la durata del dolore neuropatico!

Un esperimento separato nello stesso studio ha dimostrato che la morfina ha anche peggiorato il dolore neuropatico, un effetto che è durato per più di un mese dopo la fine del trattamento con morfina.

Abbiamo anche dimostrato che la morfina non ha gli stessi effetti di promozione del dolore da sola - cioè, quando il dolore neuropatico non era presente. Un gruppo di topi fittizi controllati subì un intervento chirurgico, ma il nervo sciatico non fu ristretto. Lo stesso trattamento con la morfina della durata di cinque giorni ha prodotto dolore transitorio in questi ratti, ma è durato non più delle ore 24. Ciò significa che il dolore di lunga durata non può essere spiegato dalla dipendenza da morfina o dal ritiro, ma da un'interazione tra la morfina e i meccanismi biologici alla base del dolore neuropatico.

In che modo la morfina prolunga il dolore?

Per rispondere a questa domanda, dobbiamo fare un passo indietro e discutere di come il dolore cronico .

Se la tua mano è in pericolo - su una piastra riscaldante o sotto un martello che cade - questo evento dannoso viene rilevato dai nervi della pelle e dei muscoli. I nervi inviano segnali elettrici di avvertimento di pericolo per il midollo spinale e quindi fino al cervello. Il cervello interpreta il segnale come "ahi" e invia un altro segnale indietro per allontanare la mano dal pericolo.

Quando questi nervi sono danneggiati, possono verificarsi diversi adattamenti che portano a esagerare le sensazioni dolorose e il tocco viene interpretato erroneamente come dolore. Dolore neuropatico cronico, che non ha uno scopo utile, si verifica quando questi adattamenti persistono molto tempo dopo che il danno originale è guarito. Perché questi adattamenti persistono e causano il dolore cronico in alcune persone, ma non in altre, non è ancora ben compreso.

Questa segnalazione anormale del dolore è stata storicamente considerata un dialogo esclusivo tra i nervi. Ma i nervi sono solo circa 10 per cento del cervello e del midollo spinale; l'altra percentuale di 90 è costituita da cellule gliali - domestiche immuni che forniscono supporto nutrizionale ai nervi e eliminano i rifiuti metabolici.

La ricerca degli ultimi due decenni lo ha dimostrato cellule gliali fare molto di più che cucinare e pulire. Glia riconosce i segnali chimici dai nervi e risponde rilasciando segnali immunitari chimici che influenzano la comunicazione tra i nervi. Con il dolore anormale che segnala dai nervi, le glia rispondono alzando il volume nelle vie del dolore del midollo spinale. Ciò comporta che gli adattamenti delle sensazioni dolorose siano esagerati e che il tatto venga percepito come dolore.

Come succede, gli oppioidi come la morfina sono anche un segnale chimico per la glia. Nel nostro recente studio, quando la morfina è stata somministrata in presenza di dolore neuropatico, le cellule gliali sono andate in overdrive. La glia rilasciava più segnali immunitari, mantenendo il "volume del dolore" alzato più in alto e più a lungo, rispetto a quando erano stati esposti solo a segnali dal nervo ferito. Se la funzione anormale della glandola spinale era inibita dai farmaci durante il trattamento con morfina, il dolore non era prolungato.

Questa esagerata risposta gliale può anche spiegare perché alcune persone sviluppano dolore cronico, ma non altri. Le loro cellule gliali potrebbero essere state ripetutamente stimolate con segnali chimici - forse morfina, o qualcos'altro come un'infezione - per prolungare il dolore causato dalla lesione iniziale.

È una campana a morto per gli oppioidi?

Il nostro studio è ottimista sul futuro degli oppioidi in ambito clinico. Dimostrando che la disfunzione delle cellule gliali è essenziale per la morfina per prolungare il dolore, abbiamo identificato una soluzione. Gli oppioidi ottengono i loro effetti desiderabili e di alleviamento del dolore facendo tacere i nervi nei percorsi del dolore. Inibire l'attività della glia con altri farmaci non interferisce con il sollievo dal dolore; solo il dolore prolungato.

La ricerca dei miei colleghi suggerisce anche questo inibendo la glia può eliminare altri effetti indesiderati come dipendenza e tolleranza, che porta al bisogno di dosi sempre crescenti per ottenere lo stesso sollievo dal dolore. Diversi laboratori sono lo sviluppo di nuovi farmaci inibire la disfunzione gliale, che può migliorare il beneficio medico degli oppioidi.

La grande immagine e le applicazioni per l'uomo

Lo studio recentemente pubblicato si è concentrato su condizioni molto specifiche: dolore neuropatico, morfina, un ritardo del trattamento 10-day e ratti maschi. I nostri ultimi risultati suggeriscono che il dolore è ancora prolungato, anche quando queste variabili sono cambiate. Sostiene altri tipi di dolore, come il dolore post-operatorio dopo l'intervento chirurgico, se il ritardo del trattamento viene abbreviato dai giorni 10 e si verifica in un grado simile, se non maggiore, nei ratti femmina. Effetti simili sono previsti per altri oppioidi, come il fentanil e l'ossicodone, poiché sono anche segnali chimici per la glia.

Questo studio sui ratti ha implicazioni per l'uomo. Il nostro studio è supportato da segnalazioni cliniche preoccupanti che l'uso di oppiacei durante l'intervento chirurgico o per il dolore lombare è associato a dolore cronico e successivo aumento della disabilità. Mentre gli oppioidi sono i migliori antidolorifici disponibili per la gestione del dolore acuto da moderato a severo, l'uso di questa classe di farmaci per gestire il dolore che dura più di un anno non ha un supporto scientifico.

Questo studio non colma questa lacuna nelle conoscenze mediche, ma dovrebbe incoraggiare i ricercatori clinici a valutare gli effetti a lungo termine degli oppioidi sul dolore. Una migliore gestione del dolore è un obiettivo che merita di essere perseguito e la possibile risposta alla disfunzione delle cellule gliali.

Circa l'autore

Peter Grace, ricercatore universitario, Università del Colorado

Questo articolo è stato pubblicato in origine The Conversation. Leggi il articolo originale.

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