I microbi intestinali nell'intestino tenue sono essenziali per una buona salute fisica e mentale. Di Kateryna Kon / shutterstock.com
La cacca di alcuni pazienti oncologici potrebbe avere la chiave per trattare certi tipi di cancro in tutte le persone?
Cosa ha a che fare il cancro con la cacca? Negli ultimi anni, ricercatori di tutto il mondo, compresi noi, hanno capito che i batteri intestinali - quelli che chiamiamo il microbioma dell'intestino - di pazienti oncologici possono essere la chiave per migliorare le terapie antitumorali per i pazienti. Non è chiaro come ciò avvenga, ma potrebbe essere collegato alla capacità dei batteri intestinali di potenziare le nostre naturali risposte immunitarie.
Il microbioma intestinale comprende l'intera collezione di microrganismi che vivono nel tratto gastrointestinale. Ma recente ricerca suggerisce che i microbi nell'intestino potrebbero non essere inattivo spettatori. Piuttosto, possono essere fondamentali per aiutare i pazienti a rispondere a nuovi farmaci chiamati "inibitori del checkpoint immunitario" che aiutano le cellule immunitarie a riconoscere le cellule tumorali e ad attaccarle. Il mio obiettivo come oncologo specializzato nel melanoma è quello di sviluppare nuovi approcci per il trattamento del cancro avanzato, in particolare nei pazienti i cui tumori non rispondono a queste immunoterapie altrimenti potenti. A tal fine, abbiamo deciso di indagare se determinati tipi di microbi potessero aumentare l'efficacia degli inibitori del checkpoint immunitario e progettato un unico sperimentazione clinica per testare se il microbioma intestinale influenza l'efficacia di questi medicinali nei pazienti con melanoma.
Il microbioma intestinale e l'immunoterapia del cancro
La comunità medica ha saputo per molto tempo che mentre il sistema immunitario è in grado di "vedere" le cellule tumorali, spesso non riesce a distruggerle. Ciò si verifica perché i tumori possono "nascondersi" dalle cellule immunitarie, evitando così le naturali risposte anti-cancro tipicamente generate dal sistema immunitario. I tumori sovrapproducono proteine come il PD-L1 che mostrano sulla loro superficie per sfuggire alla sorveglianza immunitaria. Le cellule tumorali usano la proteina PD-L1 per indurre sostanzialmente le cellule immunitarie a dormire.
Gli inibitori PD-1 e PD-L1 bloccano l'interazione tra PD-L1 sulla cellula tumorale e il recettore PD-1 sulle cellule immunitarie del corpo. Ciò consente al sistema immunitario di riconoscere e uccidere queste cellule cancerose canaglia.
Questi risultati sono il risultato di decenni di accurato lavoro da parte di scienziati di tutto il mondo, tra cui Tasuku Honjo in Giappone e James Allison con Arlene Sharpe e Gordon Freeman negli Stati Uniti. Il loro lavoro ha permesso agli scienziati di sviluppare farmaci come i cosiddetti inibitori di PD-1 e CTLA-4 che aiutano il sistema immunitario naturale del corpo a riconoscere il cancro come un'entità estranea, e così facendo, scatenare un'ondata di Cellule T che riconosce e uccide le cellule tumorali.
Questi agenti rivoluzionari hanno trasformato alcuni tumori avanzati in una malattia cronica; nel melanoma, gli inibitori della PD-1 producono risposte durature nel tempo 30-40 percento dei pazienti. Tuttavia, questi farmaci non funzionano nell'altra percentuale 60-70 dei pazienti con melanoma per a moltitudine di ragioni, incluso non avere i microbi giusti nell'intestino - una condizione definita "disbiosi intestinale".
In che modo esattamente i batteri nell'intestino influenzano il sistema immunitario? Risulta, è complicato. Il "microbioma intestinale" comprende circa 100 trilioni di cellule microbiche che superano tutte le cellule umane nel corpo e formano un ecosistema che influenza la fisiologia dell'ospite, la nutrizione, il metabolismo e la funzione immunitaria. Lavoro da diversi gruppi eminenti tra cui Gustave Roussy, le University of Chicago, le MD Anderson Cancer Center e la Università del Texas a Dallas suggerire che non avere gli insetti giusti può spiegare perché gli inibitori PD-1 non funzionano almeno in alcuni pazienti.
Il microbioma intestinale e l'immunoterapia del cancro
Questa illustrazione mostra quattro delle migliaia di specie che abitano l'intestino e costituiscono il "microbioma intestinale". Di Kateryna Kon / shutterstock.com
Analizzare i batteri intestinali è un duro lavoro. In tutti gli studi pubblicati, i ricercatori hanno ottenuto campioni di feci da pazienti oncologici prima e dopo la terapia immunitaria PD-1. Hanno sequenziato i genomi dei batteri per capire le loro identità. Quindi hanno usato varie tecniche computazionali per calcolare le specie esatte in ciascuno dei vari campioni di feci e per determinare la relativa diversità e abbondanza di specie batteriche tra i pazienti responder (i cui tumori si sono ridotti) e quelli non responder. Alcuni studi ha esplorato l'effetto della somministrazione di materiale fecale da pazienti responder umani a topi portatori di tumori e ha dimostrato che i tumori del topo regredivano, suggerendo che alcuni elementi della cacca facilitassero il trattamento del cancro.
Quando abbiamo visto questi dati, ci siamo chiesti se la somministrazione di microbi derivati dai soccorritori - tramite un trapianto fecale - potesse ridurre i tumori correggendo l'equilibrio dei microbi nell'intestino, proprio come ha fatto nei topi portatori di tumore. Siamo particolarmente curiosi di sapere se l'approccio potrebbe essere usato per trattare i pazienti che non rispondono all'immunoterapia anti-PD-1. Sebbene i vari gruppi, incluso il nostro, studiassero campioni di feci da pazienti con cancro, le specie batteriche associate ai pazienti responder variavano da studio a studio. Ciò potrebbe essere dovuto a differenze tecniche nei termini di come questi campioni sono stati raccolti e analizzati; ma sottolinea anche le difficoltà insite nell'analizzare se una singola specie batterica o un gruppo di batteri fosse responsabile della mediazione di questi effetti.
Ma capire i batteri esatti (o gruppi di batteri) responsabili di questo effetto potrebbe richiedere molto tempo. Ci sono batteri 10-100 trilioni nell'intestino umano - considerevolmente più del Limite del debito degli Stati Uniti da 2018. Sperimentare con una singola specie alla volta potrebbe richiedere decenni. Invece abbiamo deciso di utilizzare "cocktail batterici" derivati dalla materia fecale di pazienti oncologici che avevano fatto straordinariamente bene sul trattamento con PD-1.
Questo approccio prende in prestito intuizioni dal mondo microbico, in particolare l'importanza della funzione rispetto all'identità: il che significa che ciò che fa un particolare microbo, o collezione di microbi, è più importante della sua identità.
Primo tentativo umano
Nella nostra prima prova umana, stiamo raccogliendo il microbioma intestinale da pazienti i cui tumori hanno risposto straordinariamente bene dopo l'immunoterapia anti-PD-1. Usando questo, generiamo un trapianto di microbioma fecale - "FMT" o semplicemente "un trapianto di cacca".
Selezioniamo pazienti i cui tumori non hanno risposto all'immunoterapia anti-PD-1. A seguito di una biopsia del loro tumore, i pazienti ricevono questo "trapianto di cacca" attraverso una colonscopia insieme a un farmaco inibitore del PD-1 chiamato pembrolizumab. Il trapianto di feci è seguito da diversi trattamenti con pembrolizumab dopo i quali viene valutata la risposta del paziente. I pazienti che rispondono continuano a ricevere il farmaco per completare due anni di terapia.
I legami tra i batteri che abbiamo isolato e determinati elementi dietetici ci hanno portato a monitorare l'input dietetico sia in questo studio che in pazienti che ricevevano immunoterapia.
I trapianti di feci sono molto efficaci nel trattamento di eventi potenzialmente fatali Clostridium difficile infezioni. La ricerca che suggerisce che la disbiosi intestinale possa essere alla base di altre malattie ha generato una serie di studi di trapianto fecale in altre malattie che vanno dal infiammatorio intestino malattie a obesità ed malattia da trapianto contro ospitee anche dentro pazienti autistici con disturbi gastrointestinali.
Tuttavia, oltre al nostro studio, c'è solo un altro studio presso il Sheba Medical Center in Israele questo sta testando questo approccio per curare il cancro avanzato.
Non sappiamo se la manipolazione del microbioma possa trattare il melanoma avanzato. Tuttavia, speriamo che i nostri sforzi di ricerca possano far progredire la scienza alla base del microbioma nei pazienti oncologici che ricevono immunoterapia e scoprire nuovi collegamenti tra cancro, risposta all'immunoterapia del cancro e al microbioma intestinale, compresi i fattori che potrebbero influenzarlo come dieta ed esercizio fisico. La tua cacca potrebbe essere fondamentale per questo sforzo, quindi prendi in considerazione la possibilità di donare un campione a noi.
Circa l'autore
Diwakar Davar, ricercatore di medicina, Università di Pittsburgh
Questo articolo è stato pubblicato in origine The Conversation. Leggi il articolo originale.
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