Il ritmo circadiano è presente in ogni singola cellula del tuo corpo, guidata dall'orologio centrale che risiede nel cervello. Creations / Shutterstock.com

Nella vita, il tempismo è tutto.

L'orologio interno del tuo corpo - il ritmo circadiano - regola un'enorme varietà di processi: quando dormi e ti svegli, quando hai fame, quando sei più produttivo. Dato il suo effetto palpabile su gran parte delle nostre vite, non sorprende che abbia un impatto enorme sulla nostra salute. I ricercatori hanno collegato la salute circadiana al rischio di diabete, malattie cardiovascolari ed neurodegenerazione. È anche noto che il tempi dei pasti ed farmaci può influenzare il modo in cui sono metabolizzati.

La capacità di misurare il proprio orologio interno è fondamentale per migliorare la salute e personalizzare la medicina. Potrebbe essere usato per prevedere chi è a rischio per malattia e traccia il recupero da lesioni. Può anche essere usato per cronometrare il consegna della chemioterapia ed pressione sanguigna e altri farmaci in modo che abbiano l'effetto ottimale a dosi più basse, riducendo al minimo il rischio di effetti collaterali.

Tuttavia, leggere il proprio orologio interno con precisione sufficiente rimane una sfida importante nel sonno e nella salute circadiana. L'approccio attuale richiede l'assunzione di campioni orari di melatonina nel sangue - l'ormone che controlla il sonno - durante il giorno e la notte, che è costoso ed estremamente oneroso per il paziente. Ciò rende impossibile l'integrazione nelle valutazioni cliniche di routine.

I miei colleghi e io volevamo ottenere misurazioni precise del tempo interno senza la necessità di gravosi campionamenti seriali. Sono un biologo computazionale con la passione per l'uso di algoritmi matematici e computazionali per dare un senso ai dati complessi. I miei collaboratori, Phyllis Zee ed Ravi Allada, sono esperti di fama mondiale in medicina del sonno e biologia circadiana. Lavorare insieme, abbiamo progettato un semplice esame del sangue leggere l'orologio interno di una persona.

Ascoltando la musica delle cellule

Il ritmo circadiano è presente in ogni singola cellula del tuo corpo, guidata dall'orologio centrale che risiede nella regione del nucleo soprachiasmatico del cervello. Come gli orologi secondari di una vecchia fabbrica, questi cosiddetti orologi "periferici" sono sincronizzati con il master clock nel tuo cervello, ma anche spunta in avanti da solo - anche in capsule di Petri!

Le tue cellule tengono il tempo attraverso una rete di geni dell'orologio core che interagiscono in un circuito di feedback: quando un gene si accende, la sua attività fa riaccendere un'altra molecola, e questa competizione si traduce in un flusso e riflusso di attivazione genica entro un ciclo 24-hour. Questi geni a loro volta regolano l'attività di altri geni, che oscillano anche nel corso della giornata. Questo meccanismo di attivazione periodica dei geni orchestra i processi biologici attraverso le cellule e i tessuti, consentendo loro di svolgersi in sincronia in determinati momenti della giornata.

Il ritmo circadiano orchestra molti processi biologici, tra cui la digestione, la funzione immunitaria e la pressione sanguigna, che aumentano e diminuiscono in determinati momenti della giornata. L'errata regolazione del ritmo circadiano può avere effetti negativi sul metabolismo, sulla funzione cognitiva e sulla salute cardiovascolare. YassineMrabet, CC BY-SA

La scoperta dei geni core dell'orologio è così fondamentale per la nostra comprensione di come sono orchestrate le funzioni biologiche che è stata riconosciuta dal Comitato Nobel l'anno scorso. Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash e Michael W. Young hanno vinto insieme il Premio Nobel 2017 in Fisiologia o Medicina "per le loro scoperte sui meccanismi molecolari che controllano il ritmo circadiano". Altri ricercatori Ho notato che il numero di 40 di tutti gli altri geni risponde al ritmo circadiano, cambiando anche la loro attività nel corso della giornata.

Questo ci ha dato un'idea: forse potremmo usare i livelli di attività di un insieme di geni nel sangue per dedurre il tempo interno di una persona - il tempo che il tuo corpo pensa che sia, indipendentemente da ciò che dice l'orologio sul muro. Molti di noi hanno avuto l'esperienza di sentirsi "fuori sincrono" con i nostri ambienti - di sentirsi come 5: 00 am anche se il nostro allarme insiste che è già 7: 00. Questo può essere il risultato di una sincronizzazione delle nostre attività con il nostro orologio interno: l'orologio sul muro non è sempre una buona indicazione di che ora è per te personalmente. Sapendo quale impatto profondo può avere il nostro orologio interno sulla biologia e sulla salute, siamo stati ispirati a provare a valutare l'attività del gene per misurare il preciso tempo interno nel corpo di un individuo. Abbiamo sviluppato TimeSignature: un sofisticato algoritmo computazionale in grado di misurare l'orologio interno di una persona dall'espressione genica utilizzando due semplici prelievi di sangue.

Progettare un test robusto

Per raggiungere i nostri obiettivi, TimeSignature doveva essere facile (misurare un numero minimo di geni in un paio di prelievi di sangue), estremamente preciso e, cosa più importante, robusto. Cioè, dovrebbe fornire una misura altrettanto accurata del tuo tempo fisiologico intrinseco, indipendentemente dal fatto che tu abbia dormito bene la notte, di recente tornato da una vacanza all'estero o che sia stato sveglio tutta la notte con un nuovo bambino. E aveva bisogno di lavorare non solo nei nostri laboratori, ma nei laboratori di tutto il paese e in tutto il mondo.

Per sviluppare il biomarker della firma del gene, abbiamo raccolto decine di migliaia di misurazioni ogni due ore da un gruppo di volontari adulti sani. Queste misurazioni indicavano quanto ciascun gene fosse attivo nel sangue di ogni persona durante il corso della giornata. Abbiamo anche utilizzato i dati pubblicati da tre Altro studi che aveva raccolto misure simili. Abbiamo quindi sviluppato un nuovo algoritmo di apprendimento automatico, denominato TimeSignature, che è stato in grado di ricercare a livello computazionale attraverso questi dati per estrarre una piccola serie di biomarcatori che rivelassero l'ora del giorno. Una serie di geni 41 è stata identificata come i migliori marcatori.

Sorprendentemente, non tutti i geni TimeSignature fanno parte del noto circuito "core clock" - molti di loro sono geni per altre funzioni biologiche, come il tuo sistema immunitario, che sono guidate dall'orologio a fluttuare nel corso della giornata. Ciò sottolinea quanto sia importante il controllo circadiano - il suo effetto su altri processi biologici è così forte che possiamo usare quei processi per monitorare l'orologio!

Usando i dati di un piccolo sottogruppo di pazienti da uno degli studi pubblici, abbiamo addestrato la macchina TimeSignature per prevedere l'ora del giorno in base all'attività di quei geni 41. (I dati degli altri pazienti sono stati tenuti separati per testare il nostro metodo.) Sulla base dei dati di addestramento, TimeSignature è stata in grado di "apprendere" come diversi schemi di attività genica sono correlati a diverse ore del giorno. Avendo imparato questi schemi, TimeSignature può quindi analizzare l'attività di questi geni in combinazione per calcolare il tempo che il tuo corpo pensa che sia. Ad esempio, anche se potrebbe essere 7: 00 sono fuori, l'attività del gene nel sangue potrebbe corrispondere al pattern 5: 00 am, indicando che è ancora 5: 00 sono nel tuo corpo.

Abbiamo quindi testato il nostro algoritmo TimeSignature applicandolo ai dati rimanenti e dimostrato che era estremamente preciso: siamo riusciti a dedurre il tempo interno di una persona entro le ore 1.5. Abbiamo anche dimostrato che il nostro algoritmo funziona su dati raccolti in diversi laboratori in tutto il mondo, suggerendo che potrebbe essere facilmente adottato. Siamo anche stati in grado di dimostrare che il nostro test TimeSignature poteva rilevare il ritmo circadiano intrinseco di una persona con elevata precisione, anche se erano privati ​​del sonno o jet lag.

Armonizzare la salute con TimeSignature

Rendendo i ritmi circadiani facili da misurare, TimeSignature apre una vasta gamma di possibilità per integrare il tempo nella medicina personalizzata. Sebbene sia stata notata l'importanza dei ritmi circadiani per la salute, abbiamo davvero solo scalfito la superficie quando si tratta di capire come funzionano. Con TimeSignature, i ricercatori ora possono facilmente includere misure altamente accurate del tempo interno nei loro studi, incorporando questa misurazione vitale usando solo due semplici prelievi di sangue. TimeSignature consente agli scienziati di studiare come l'orologio fisiologico influisce sul rischio di varie malattie, sull'efficacia di nuovi farmaci, sui tempi migliori per studiare o esercitare e altro ancora.

Certo, c'è ancora molto lavoro da fare. Mentre sappiamo che il disallineamento circadiano è un fattore di rischio per la malattia, non sappiamo ancora quanto il disallineamento faccia male a te. TimeSignature consente ulteriori ricerche per quantificare le relazioni precise tra ritmi circadiani e malattie. Confrontando le segnature dei tempi delle persone con e senza malattia, possiamo indagare su come un orologio interrotto si correla con la malattia e prevedere chi è a rischio.

Lungo la strada, immaginiamo che TimeSignature si farà strada nell'ufficio del vostro medico, dove la vostra salute circadiana potrebbe essere monitorata altrettanto rapidamente, facilmente e con precisione come un test del colesterolo. Molti farmaci, ad esempio, hanno tempi ottimali per il dosaggio, ma il momento migliore per prendere la medicina o la chemioterapia potrebbe differire da qualcun altro.

In precedenza non c'era un modo clinicamente fattibile per misurare questo, ma TimeSignature consente al medico di eseguire un semplice esame del sangue, analizzare l'attività dei geni 41 e raccomandare il tempo che ti darebbe i benefici più efficaci. Sappiamo anche che il disallineamento circadiano - quando l'orologio del tuo corpo non è sincronizzato con il tempo esterno - è a trattabile fattore di rischio per il declino cognitivo; con TimeSignature, potremmo prevedere chi è a rischio e potenzialmente intervenire per allineare i propri orologi.

Circa l'autore

Rosemary Braun, ricercatore di biostatistica, medicina preventiva, scienze ingegneristiche e matematica applicata, Northwestern University

Questo articolo è ripubblicato da The Conversation sotto una licenza Creative Commons. Leggi il articolo originale.

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