Perché è necessario rimuovere i ricordi per trattare la dipendenza?

Perché è necessario rimuovere i ricordi per trattare la dipendenza?

I ricercatori hanno interrotto un percorso neurale responsabile delle memorie associate agli oppiacei nei topi.

Il loro successo nella prevenzione della ricaduta nei roditori potrebbe un giorno tradursi in un trattamento duraturo della dipendenza da oppioidi nelle persone.

La ricerca sulla dipendenza spesso presuppone che la ricompensa sia la motivazione principale per l'uso e la ricaduta della droga. Ma mentre inseguire un "alto" può indurre l'uso di droghe, spesso sono i sintomi acuti di astinenza - che possono includere nausea, vomito, dolore e crampi - che spingono un ritorno ai farmaci per il sollievo.

"La parte più difficile del trattamento della dipendenza è prevenire le ricadute, specialmente per gli oppioidi", afferma Xiaoke Chen, professore associato di biologia all'Università di Stanford. I sintomi da astinenza da oppiacei sono gravi e la ricaduta tra gli utenti è comune.

"Per prevenire le ricadute, dobbiamo davvero affrontare il ritiro", afferma.

Sia la ricompensa del farmaco "alto" sia l'alleviamento dei sintomi angoscianti dell'astinenza possono servire da potenti segnali di memoria che innescano il desiderio di droga e portano alla ricaduta. Di conseguenza, Chen afferma che il suo laboratorio tratta la tossicodipendenza come un problema di memoria.

La nuova ricerca appare in Neuron.


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Dipendenza, topi e memoria

I topi nello studio sono stati introdotti in una camera a due lati, differenziata da segnali tattili e visivi. Da un lato hanno ricevuto una soluzione salina priva di droghe; dall'altro, una piccola dose di morfina. Per quattro giorni i topi hanno subito un "allenamento", associando i due lati della camera con soluzione salina o morfina.

Quando la loro memoria fu messa alla prova il quinto giorno, gli animali avevano sorprendentemente sviluppato una preferenza compulsiva per la camera con la morfina.

Il laboratorio di Chen ha precedentemente rintracciato l'apprendimento e la memoria degli animali in un nodo chiave del cervello noto come talamo paraventricolare (PVT), che si collega a più regioni cerebrali coinvolte nella tossicodipendenza. Usando optogenetics, una tecnica basata sulla luce sviluppata da Karl Deisseroth, professore di bioingegneria e di psichiatria e scienze comportamentali, il team è stato in grado di controllare con precisione l'attività di vari percorsi in diversi punti dell'esperienza della droga.

Una volta che i topi erano diventati dipendenti dalla morfina, spegnendo o silenziando a Percorso PVT precedentemente ritenuto importante per l'astinenza aboliva la loro preferenza per la camera associata alla droga. Quando i topi furono testati il ​​giorno dopo senza mettere a tacere - in modo che il percorso di astinenza potesse funzionare di nuovo e riattivare teoricamente la memoria - sorprendentemente non vi era ancora alcuna preferenza per la camera associata alla droga.

"I nostri dati suggeriscono che dopo aver silenziato questo percorso PVT, i segnali ambientali non funzioneranno per riattivare questa memoria", afferma Chen. Anche quando la morfina veniva reintrodotta nei topi, gli animali non andavano ancora preferenzialmente nella camera accoppiata con morfina, e questo era vero anche due settimane dopo. È come se gli animali avessero completamente dimenticato gli effetti, sia positivi che negativi, della droga.

"Non abbiamo testato un punto temporale successivo di due settimane", afferma Chen. "Ma pensiamo che sia molto probabile che il ricordo sia sparito."

Gli scienziati chiamano questo silenzio del percorso PVT "cancellazione" perché la memoria associata alla droga viene effettivamente cancellata dal cervello. Ritengono che due componenti cruciali per ottenere la cancellazione della memoria siano la posizione e il lasso di tempo. La manipolazione del percorso deve essere eseguita mentre l'animale si trova all'interno dell'ambiente associato alla memoria, che in questo caso è la camera associata al farmaco e quando l'animale è in ritiro.

"La memoria deve prima essere riattivata per fornire un'opportunità per una manipolazione precisa della memoria", afferma Chen. “Non vuoi cancellare l'intero ricordo; vuoi solo cancellare la parte associata al farmaco. "

Una volta riattivato, c'è una finestra di opportunità per l'aggiornamento della memoria associata al farmaco. Proprio come le esperienze dei giorni passati possono collegarsi alle esperienze attuali, gli scienziati potrebbero rafforzare e rafforzare la memoria fornendo il farmaco o indebolendolo cambiando l'associazione; questa è la base per un trattamento della dipendenza esistente noto come addestramento all'estinzione.

Il lavoro del laboratorio di Chen suggerisce la possibilità di una terza opzione: cancellare completamente la memoria mettendo a tacere il percorso PVT.

Nuovi trattamenti?

L'optogenetica è uno strumento di ricerca utile per illustrare il ruolo dello stato di astinenza e il suo contributo al mantenimento della memoria associata alla droga, ma non è né pratico né conveniente per il trattamento della tossicodipendenza nelle persone.

Secondo Chen, gli effetti dell'optogenetica possono essere imitati attraverso la stimolazione cerebrale profonda della stessa via PVT usando elettrodi, sebbene egli affermi che queste forme di trattamento sono ancora molto lontane. La stimolazione cerebrale profonda è stata utilizzata per trattare efficacemente i tremori nei pazienti con Parkinson ed è stata impiegata in studi clinici per il trattamento della depressione.

"I farmaci come stimolo possono guidare un comportamento molto robusto", afferma Chen. "Voglio capire il meccanismo alla base di tale comportamento e spero che questa conoscenza possa aiutare a combattere la devastante epidemia di oppioidi negli Stati Uniti."

Altri coautori provengono da Stanford e il Shenzhen Key Laboratory of Drug Addiction ha contribuito al lavoro.

Il finanziamento per la ricerca è venuto dalla Whitehall Foundation, dal Firmenich Next Generation Fund, dalla Terman Fellowship, dalla NeuroChoice Initiative del Wu Tsai Neurosciences Institute, dal National Institutes of Health, dal National Institute on Drug Abuse, dalla Brain and Behavior Research Foundation, dal governo di Shenzhen sovvenzioni, una borsa di ricerca di laboratorio del Guangdong, la National Natural Science Foundation della Cina, il laboratorio chiave provinciale del Guangdong di Brain Connectome and Behaviour e il programma di partenariato internazionale dell'Accademia cinese delle scienze.

studio originale


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