Il nuovo campo della sonogenetica utilizza le onde sonore per controllare il comportamento delle cellule cerebrali

Il nuovo campo della sonogenetica utilizza le onde sonore per controllare il comportamento delle cellule cerebrali
Le onde sonore vengono visualizzate come una luce bagliore oscillante. natrot / Shutterstock.com

E se non avessi bisogno di un intervento chirurgico per impiantare un pacemaker su un cuore difettoso? E se potessi controllare i livelli di zucchero nel sangue senza un'iniezione di insulina o mitigare l'insorgenza di un attacco senza nemmeno premere un pulsante?

Io e un team di scienziati il mio laboratorio alla Istituto Salk stanno affrontando queste sfide sviluppando una nuova tecnologia nota come sonogenetica, la capacità di controllare in modo non invasivo l'attività delle cellule usando il suono.

Dalla luce al suono

Sono un neuroscienziato interessato a capire come il cervello rileva i cambiamenti ambientali e risponde. I neuroscienziati sono sempre alla ricerca di modi per influenzare i neuroni nei cervelli viventi in modo da poter analizzare il risultato e capire sia come funziona quel cervello sia come trattare meglio i disturbi cerebrali.

La creazione di questi cambiamenti specifici richiede lo sviluppo di nuovi strumenti. Negli ultimi due decenni lo strumento di riferimento per i ricercatori nel mio campo è stata l'optogenetica, una tecnica in cui le cellule cerebrali ingegnerizzate negli animali sono controllate con la luce. Questo processo prevede l'inserimento di una fibra ottica nel profondo del cervello dell'animale per fornire luce alla regione bersaglio.

Quando queste cellule nervose sono esposte alla luce blu, viene attivata la proteina sensibile alla luce, che consente a quelle cellule cerebrali di comunicare tra loro e modificare il comportamento dell'animale. Ad esempio, gli animali con la malattia di Parkinson possono essere guarito dai loro tremori involontari dalla luce splendente sulle cellule cerebrali che sono state appositamente progettate rendendole sensibili alla luce. Ma l'ovvio inconveniente è che questa procedura dipende dall'impianto chirurgico di un cavo nel cervello, una strategia che non può essere facilmente tradotta in persone.

Il mio obiettivo era quello di capire come manipolare il cervello senza usare la luce.

Controllo del suono

Ho scoperto che gli ultrasuoni - onde sonore al di là della portata dell'udito umano, non invasivi e sicuri - sono un ottimo modo per controllare le cellule. Poiché il suono è una forma di energia meccanica, ho pensato che se le cellule cerebrali potessero essere rese meccanicamente sensibili, potremmo modificarle con gli ultrasuoni. Questa ricerca ci ha portato alla scoperta di primo rivelatore meccanico proteico presente in natura che ha reso le cellule cerebrali sensibili agli ultrasuoni.

La nostra tecnologia funziona in due fasi. Per prima cosa introduciamo nuovo materiale genetico in cellule malfunzionanti del cervello usando un virus come dispositivo di consegna. Questo fornisce le istruzioni per queste cellule per rendere le proteine ​​sensibili agli ultrasuoni.

Il passo successivo è l'emissione di impulsi ad ultrasuoni da un dispositivo esterno al corpo dell'animale che colpisce le cellule con le proteine ​​sensibili al suono. L'impulso ad ultrasuoni attiva da remoto le cellule.

Il nuovo campo della sonogenetica utilizza le onde sonore per controllare il comportamento delle cellule cerebrali
Intervalli di frequenza sonora per onde infrasuoni, udibili e ad ultrasuoni e per gli animali che possono ascoltarli. Le persone sono in grado di ascoltare solo tra 20 Hz e 20,000 Hz. Designua / Shutterstock.com

Prova nei vermi

Siamo stati i primi a mostrare come l'ecogenogenesi può essere usata per attivare i neuroni in un microscopico worm chiamato Caenorhabditis elegans.

Usando tecniche genetiche, abbiamo identificato una proteina presente in natura chiamata TRP-4 - che è presente in alcuni neuroni del verme - che era sensibile alle variazioni di pressione degli ultrasuoni. Le onde di pressione sonora che si verificano nella gamma ultrasonica sono al di sopra della soglia normale per l'udito umano. Alcuni animali, inclusi pipistrelli, balene e persino falene, possono comunicare a queste frequenze ultrasoniche, ma le frequenze utilizzate nei nostri esperimenti vanno oltre ciò che anche questi animali possono rilevare.

Il mio team e io abbiamo dimostrato che i neuroni con la proteina TRP-4 sono sensibili alle frequenze ultrasoniche. Le onde sonore a queste frequenze hanno cambiato il comportamento del worm. Abbiamo alterato geneticamente due neuroni 302 del worm e aggiunto il gene TRP-4 che lo sapevamo da studi precedenti è stato coinvolto nella meccanosensibilità.

Abbiamo mostrato come gli impulsi a ultrasuoni potrebbero far cambiare direzione ai worm, come se stessimo usando un telecomando worm. Queste osservazioni hanno dimostrato che potremmo usare gli ultrasuoni come strumento per studiare la funzione cerebrale negli animali viventi senza inserire nulla nel cervello.

L'invio di un impulso ad ultrasuoni a un verme che trasporta proteine ​​sensibili al suono fa sì che cambi direzione:

I vantaggi dell'ecogenetica

Questa scoperta iniziale ha segnato la nascita di una nuova tecnica che offre approfondimenti su come le cellule possono essere eccitate dal suono. Inoltre, credo che i nostri risultati suggeriscano che l'ecogenesi può essere applicata per manipolare un'ampia varietà di tipi di cellule e funzioni cellulari.

C. elegans è stato un buon punto di partenza per lo sviluppo di questa tecnologia perché l'animale è relativamente semplice, con solo neuroni 302. Di questi, TRP-4 è solo in otto neuroni. Quindi possiamo controllare altri neuroni aggiungendo prima TRP-4 a loro e quindi dirigendo l'ecografia proprio su questi neuroni specifici.

Ma gli umani, a differenza dei vermi, non hanno il gene TRP-4. Quindi il mio piano è quello di introdurre la proteina sensibile al suono nelle specifiche cellule umane che vogliamo controllare. Il vantaggio di questo approccio è che l'ecografia non interferirà con altre cellule del corpo umano.

Al momento non è noto se le proteine ​​diverse da TRP-4 siano sensibili agli ultrasuoni. Identificare tali proteine, se ce ne sono, è un'area di intenso studio nel mio laboratorio e sul campo.

La parte migliore di sonogenetica è che non richiede un impianto cerebrale. Per l'ecogenogenesi, utilizziamo virus progettati artificialmente - che non sono in grado di replicarsi - per fornire materiale genetico alle cellule cerebrali. Ciò consente alle cellule di produrre proteine ​​sensibili al suono. Questo metodo è stato utilizzato per fornire materiale genetico al sangue umano e cellule muscolari cardiache nei maiali.

Il sonogenetico, sebbene sia ancora nelle primissime fasi di sviluppo, offre una nuova strategia terapeutica per vari disturbi legati al movimento tra cui il Parkinson, l'epilessia e la discinesia. In tutte queste malattie, alcune cellule cerebrali smettono di funzionare e impediscono i normali movimenti. Il sonogenetico potrebbe consentire ai medici di accendere o spegnere le cellule cerebrali in un luogo o momento specifico e trattare questi disturbi del movimento senza chirurgia cerebrale.

Affinché ciò funzioni, la regione target del cervello dovrebbe essere infettata dal virus che trasporta i geni per la proteina sensibile al suono. Questo è stato fatto nei topi ma non ancora negli umani. La terapia genica sta migliorando e è più precisa, e spero che altri ricercatori avranno capito come farlo quando saremo pronti con la nostra tecnologia sonogenetica.

Estensione dell'ecogenogenetica

Abbiamo ricevuto supporto sostanziale per far avanzare questa tecnologia, alimentare lo studio iniziale e creare un team interdisciplinare.

Con finanziamenti aggiuntivi dalla Defense Advanced Research Projects Agency's Programma ElectRx, possiamo concentrarci sulla ricerca di proteine ​​che possano aiutarci a "spegnere" i neuroni. Recentemente abbiamo scoperto proteine ​​che possono essere manipolate per attivare i neuroni (lavoro non pubblicato). Questo è fondamentale per lo sviluppo di una strategia terapeutica che può essere utilizzata per trattare malattie del sistema nervoso centrale come il Parkinson.

Toccando la foglia della pianta Mimosa pudica si innesca una risposta pieghevole che provoca la chiusura delle foglie. La pianta è anche sensibile agli ultrasuoni che possono innescare la stessa reazione:

Il nostro team sta anche lavorando per espandere la tecnologia sonogenetica. Abbiamo ora osservato che alcune piante, come il "non toccarmi" (Mimosa pudica), sono sensibili agli ultrasuoni. Proprio come è noto che le foglie di questa pianta collassano e si piegano verso l'interno quando vengono toccate o scosse, l'applicazione di impulsi di ultrasuoni su un ramo isolato produce la stessa risposta. Infine, stiamo sviluppando un metodo diverso per testare se l'ecografia può influenzare i processi metabolici come la secrezione di insulina dalle cellule pancreatiche.

Il sonogenetico un giorno potrebbe eludere i farmaci, rimuovere la necessità di interventi chirurgici al cervello invasivi ed essere utile per condizioni che vanno dal disturbo post traumatico da stress e disturbi del movimento al dolore cronico. Il grande potenziale per l'ecogenogenesi è che questa tecnologia potrebbe essere applicata per controllare quasi ogni tipo di cellula: da una cellula che produce insulina nel pancreas alla stimolazione di un cuore.

La nostra speranza è che l'ecogenetica rivoluziona i campi della neuroscienza e della medicina.

Circa l'autore

Sreekanth Chalasani, Professore associato di neurobiologia molecolare (Salk Institute) e professore associato aggiunto di neurobiologia, University of California San Diego

Questo articolo è ripubblicato da The Conversation sotto una licenza Creative Commons. Leggi il articolo originale.

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