Le cellule tumorali preferiscono il grasso allo zucchero?

(Credito: National Institutes of Health)(Credito: National Institutes of Health)

"L'idea che l'aumento dell'assorbimento di glucosio sia un segno metabolico delle cellule tumorali è profondamente radicato nel nostro modo di pensare: è la base per come diagnosticare il cancro e gestire il suo trattamento in clinica", afferma Gary Patti. Sopra: celle HeLa in coltura. (Credito: National Institutes of Health)

Le cellule tumorali sono definite dalla loro capacità di crescita incontrollata, una cellula diventa rapidamente due e due diventano molte.

"È un processo affascinante", afferma Gary Patti, professore associato di chimica alla Washington University di St. Louis. "Immagina di creare due copie di te stesso ogni pochi giorni, invece di mantenere solo quello che hai. Negli anni passati 15 o 20, le persone sono diventate veramente interessate a come una cellula fa quello. "

Per oltre 80 anni, l'idea dominante è stata che le cellule cancerogene alimentano la loro crescita esplosiva assorbendo il glucosio dal sangue, usando la sua energia e gli atomi per estrarre duplicati di componenti cellulari. Uno dei motivi per cui viene preso così tanto glucosio è quello di rendere i lipidi, oi grassi, che sono assemblati nelle membrane cellulari, i sottili veli che separano il contenuto di una cellula dal suo ambiente.

Negli 1970 e negli 80, gli scienziati che lavoravano con il glucosio marcato radioattivo mostravano che praticamente tutti i lipidi all'interno delle cellule tumorali erano costituiti da glucosio prelevato dalle cellule dall'ambiente extracellulare, un risultato che apparentemente corroborava la "ipotesi del glucosio".

Ipotesi del glucosio

L'ipotesi ha senso, ma come molte altre cose che hanno un senso, potrebbe non essere giusto.

Mentre cercava altri lavori, Patti scoprì che i fibroblasti proliferanti producono la maggior parte dei loro lipidi dal glucosio solo se sono coltivati ​​in terreno di coltura cellulare standard, che è ricco di sostanze nutritive ma povero di lipidi.

Quando gli scienziati hanno arricchito il terreno di coltura con i lipidi, aumentando le concentrazioni a quelle tipiche del sangue, le cellule hanno preferito scavare i lipidi dal mezzo piuttosto che sintetizzarli. E in queste condizioni, le cellule in rapida divisione non assorbivano più glucosio delle cellule che non si dividevano.

L'effetto è stato scoperto in colture di fibroblasti, che si dividono fino a toccarsi e poi si fermano, dando agli scienziati la possibilità di confrontare il metabolismo delle cellule proliferanti e quiescenti.

Ma affascinati dall'effetto "lipidico", gli scienziati lo hanno controllato in due linee cellulari cancerogene, le famose cellule HeLa e una linea cellulare di cancro ai polmoni chiamata H460. Queste linee cellulari rispondevano meno forte, ma in modo simile alle concentrazioni lipidiche.


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Il risultato sorprendente, riportato nel diario Biologia chimica cellulare, mette in discussione aspetti della ricerca e del trattamento del cancro fondati sull'ipotesi del glucosio.

"È stato solo possibile pensare al metabolismo del glucosio a livello di sistemi negli ultimi anni", dice Patti, riferendosi alla nuova disciplina della metabolomica. "Prima di allora, la tecnologia per seguire il glucosio attraverso tutte le possibili vie metaboliche non esisteva.

"L'idea che l'aumento dell'assorbimento di glucosio sia un segno metabolico delle cellule tumorali è profondamente radicato nel nostro modo di pensare. È la base per come diagnostichiamo il cancro e gestiamo il suo trattamento in clinica ".

Nelle scansioni diagnostiche FDG-PET, ai pazienti viene iniettata una piccola quantità di un analogo del glucosio che include un atomo radioattivo e vengono quindi scansionati per creare immagini di assorbimento del glucosio da parte di vari organi. I punti luminosi su queste immagini indicano un potenziale cancro.

Volare sotto il radar

"Il nostro studio solleva interrogativi sulla sensibilità di queste scansioni", dice Patti. "Forse le cellule tumorali possono vivere di grassi che galleggiano nel sangue piuttosto che produrli tutti fuori dal glucosio, in particolare nel caso di pazienti obesi o diabetici le cui concentrazioni di lipidi nel sangue possono essere superiori al normale".

Questo potrebbe consentire alle cellule tumorali di volare sotto il radar, portando a falsi negativi?

A causa dell'ipotesi del glucosio, gli scienziati hanno dedicato molta attenzione allo sviluppo di terapie antitumorali che inibiscono il metabolismo del glucosio o la sintesi dei lipidi. Ma se l'ipotesi è sbagliata, bloccherebbe il metabolismo del glucosio a rallentare la crescita cellulare? Le cellule non eliminerebbero solo i lipidi dai loro dintorni?

Per testare questa possibilità, gli scienziati hanno provato a dosare le loro linee cellulari con 2DG, una molecola di glucosio con un atomo di idrogeno sostituito da un gruppo ossidrile (OH-) che rimane bloccato nel percorso che distrugge il glucosio. Hanno scoperto che, se appesantivano le colture anche con i lipidi, 2DG era molto meno efficace nel rallentare la crescita delle cellule tumorali.

"Questa scoperta sfida il ragionamento dietro una strategia per uccidere le cellule tumorali", dice Patti. 2DG è ora in studi clinici.

Se i risultati suggeriscono che le cellule tumorali potrebbero non rispondere come sperato a farmaci che bloccano l'assorbimento di glucosio, suggerisce anche il blocco dell'assorbimento lipidico potrebbe essere efficace.

Gli scienziati hanno testato questa idea dosando le loro colture con un farmaco chiamato SSO che si lega irreversibilmente a un trasportatore lipidico nella membrana cellulare, inibendo l'assorbimento dei lipidi. Quando hanno fatto questo, tutte e tre le linee cellulari sono state più lente da coltivare e dividere.

"Forse dovremmo pensare di più a inibire l'assorbimento dei lipidi", dice Patti. "L'ultimo punto - e penso che la maggior parte della gente lo accetti - è che le colture cellulari sono sistemi altamente artificiali che spesso danno risultati fuorvianti. Se i risultati della coltura cellulare si traducono in modelli animali o pazienti è davvero discutibile; è difficile riporre molta fiducia in loro.

"In questo caso, i terreni di coltura cellulare standard utilizzati da tutti hanno concentrazioni lipidiche così basse da distorcere veramente ciò che le cellule in coltura stanno facendo. Anche se tutti facciamo la stessa cultura cellulare nello stesso modo in cui è pericoloso assumere i risultati si applicano alla clinica. "

Fonte: Università di Washington a St. Louis

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