Poco più di 20 anni fa, le persone di tre generazioni di una famiglia americana sono state inviate al National Institutes of Health (NIH) a Washington DC con una malattia sconosciuta.
Avevano dai 82 agli 41 anni e presentavano sintomi inclusi episodi mensili di febbre alta inspiegabile (fino a XNUMX ° C), della durata di XNUMX-XNUMX giorni.
Avevano anche dolorosi gonfiori linfonodi, ingrandito milze e fegati, dolore addominale, ulcere alla bocca, dolori articolari e un mosaico di altri sintomi.
I sintomi, che avevano avuto da poco dopo la nascita, sembravano una reazione infiammatoria. Tuttavia, i medici non sono riusciti a rintracciare gli episodi in un'infezione.
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Ora sappiamo che questi sintomi sono tipici di malattie autoinfiammatorie - condizioni rare con episodi apparentemente non provocati di febbre e infiammazione.
Poiché gli episodi infiammatori si verificano regolarmente, le malattie sono anche note come "sindromi da febbre periodica”. Oltre ad essere doloroso e debilitante, alcune delle condizioni possono danneggiare gli organi vitali, come il cuore e i polmoni.
Quali sono le cause della malattia autoinfiammatoria?
Le malattie autoinfiammatorie sono causato da attivazione anormale del sistema immunitario innato, la difesa di prima linea del corpo contro gli agenti patogeni invasori.
Il sistema immunitario innato è una risposta cablata che può mobilitarsi rapidamente per combattere gli invasori stranieri. Tra i suoi numerosi ruoli c'è il rilascio di citochine.
Questi sono messaggeri immunitari fondamentali per avvisare e reclutare altre cellule nella lotta, aumentando la circolazione sanguigna e inducendo la febbre. Maggiori informazioni sulle citochine più tardi.
Tuttavia, nelle malattie autoinfiammatorie, i microbi invasori non causano febbre e infiammazione. Invece, i cambiamenti genetici (mutazioni) portano all'attivazione del sistema immunitario innato per quello che sembra non esserci motivo, causando un'infiammazione incontrollata.
Le malattie autoinfiammatorie in genere iniziano durante l'infanzia, spesso dalla nascita, e sono condizioni per tutta la vita. Le mutazioni genetiche possono essere trasmesse dai genitori ai loro figli, portando a molteplici casi di malattia in una famiglia allargata.
Le malattie autoinfiammatorie sono diverse dalle malattie autoimmuni, come ad esempio sclerosi multipla, che sono causati da difetti del sistema immunitario adattivo, un diverso braccio della risposta immunitaria.
Esistono diverse malattie autoinfiammatorie, spesso causate da diverse mutazioni genetiche.
Come trattiamo la malattia autoinfiammatoria?
Le malattie autoinfiammatorie non possono essere curate e il trattamento è di solito per alleviare i sintomi durante un attacco. I pazienti sono spesso trattati con dosi elevate di corticosteroidi, un approccio generalizzato per sopprimere il sistema immunitario.
Anche le malattie autoinfiammatorie abbastanza raro, che in passato ha reso difficile lo sviluppo di trattamenti specifici.
Poiché le malattie autoinfiammatorie sono tipicamente associate alla produzione in eccesso di citochine, a volte vengono trattate con i cosiddetti biologici, anticorpi che assorbono queste citochine in eccesso.
Questi sono di solito anticorpi contro le citochine fattore di necrosi tumorale (TNF) o interleuchina-1.
Tuttavia i prodotti biologici sono costosi e possono avere significativa effetti collaterali.
Senza conoscere la causa di una malattia infiammatoria, il trattamento è un processo di prova ed errore; un farmaco che funziona per una persona potrebbe non funzionare per un'altra.
Gli anticorpi contro la molecola TNF (sopra) possono essere usati per trattare l'eccessiva infiammazione. da www.shutterstock.com/StudioMolekuul
I test genetici possono aiutare?
La scoperta di mutazioni nei geni che causano malattie autoinfiammatorie ha portato allo sviluppo di test genetici per aiutare la diagnosi.
Tuttavia, alcune persone con malattia autoinfiammatoria non hanno un cambiamento in uno dei geni noti che causano la malattia.
Quindi i nostri ricercatori hanno stabilito il Registro australiano delle malattie autoinfiammatorie per aiutare ad identificare altre cause genetiche di malattie autoinfiammatorie.
Come abbiamo scoperto il meccanismo sottostante
Mentre i ricercatori dell'NIH stavano cercando una causa della malattia della famiglia americana, in Australia si stava svolgendo un altro filone della storia.
Stavamo esaminando il ruolo della citochina master TNF, che controlla molti aspetti della risposta infiammatoria del corpo e il suo partner RIPK1.
Di solito, il corpo ha molti controlli ed equilibri per garantire che queste molecole siano strettamente controllate.
Ma abbiamo lavorato con Scienziati statunitensi che hanno trovato una mutazione critica nella codifica genica per RIPK1. Abbiamo scoperto che questa mutazione, portando a cambiamenti in un solo aminoacido, era sufficiente per potenziare il suo partner TNF in un killer d'élite.
Questo è ciò che ha scatenato l'infiammazione incontrollata dietro la malattia della famiglia americana.
Il nostro team ha chiamato questa condizione Sindrome di CRIA (sindrome autoinfiammatoria indotta da RIPK1 resistente alla scissione).
Che cosa significa?
Comprendere il meccanismo molecolare con cui la sindrome CRIA provoca infiammazione ci offre l'opportunità di arrivare alla radice del problema e di offrire un'alternativa ai trattamenti esistenti.
Per questa famiglia americana, il trattamento con un agente che inibisce il RIPK1 difettoso potrebbe essere un'opzione su misura.
Infine, la scoperta della sindrome di CRIA ora conferma che RIPK1 può svolgere un ruolo importante nella regolazione dell'infiammazione nell'uomo. Così può anche giocare un ruolo nelle malattie umane molto più comuni, come la colite (infiammazione del colon), l'artrite reumatoide e la psoriasi delle condizioni della pelle.
Circa l'autore
Tema di John Silke, Leader, Infezione, Infiammazione e Immunità, Walter ed Eliza Hall Institute e Najoua Lalaoui, ricercatrice post-dottorato, Divisione Infiammazione, Walter ed Eliza Hall Institute
Questo articolo è ripubblicato da The Conversation sotto una licenza Creative Commons. Leggi il articolo originale.
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