Michael Retsky si svegliò dalla chirurgia alle cattive notizie. Il tumore nel suo colon si era diffuso a quattro dei suoi linfonodi e penetrato nella parete dell'intestino. Quando Retsky mostrò il rapporto di patologia a William Hrushesky, il suo oncologo che trattava, il dottore esclamò: "Mamma mia."

"Michael aveva un maledetto cancro", ricorda Hrushesky.

Retsky non aveva bisogno di nessuno per dirgli la sua prognosi. Sebbene addestrato come fisico, aveva cambiato carriera nella ricerca sul cancro nei primi 1980 e trascorso più di un decennio a modellare la crescita dei tumori al seno. Durante il suo trattamento, si unì allo staff di uno dei più prestigiosi laboratori di ricerca sul cancro del paese.

Chemioterapia: Standard e brutale

In assenza di chemioterapia, c'era una possibilità 80 per cento di recidiva. Anche con la terapia, c'era una possibilità 50 per cento il tumore sarebbe tornato. Il trattamento standard è stato brutale. Sei mesi di la più alta dose di chemioterapia suo corpo potrebbero resistere e, dopo di che, solo la speranza.

Come molti malati di cancro, Retsky non ha tanto come le probabilità. A differenza di molti pazienti affetti da cancro, tuttavia, aveva le conoscenze per interrogarli. La sua propria ricerca aveva seminato dubbi sul fatto che la chemioterapia standard, usati in tutto il mondo per il trattamento del colon e alcuni tumori al seno, era sempre l'approccio migliore. In collaborazione con Hrushesky, i due escogitato un poco costoso, a basso impatto chemio dopo l'intervento che gocciolava piccole dosi di farmaco nel suo corpo per un periodo di tempo più lungo.

Diciassette anni dopo e senza cancro, Retsky non può essere del tutto sicuro che il trattamento lo abbia curato, ma crede che probabilmente lo sia stato. Numerosi studi di laboratorio, animali e piccoli studi sull'uomo suggeriscono che la chemioterapia continua a basse dosi è promettente per ridurre i tumori e prevenire la recidiva del cancro. Ma il passo successivo - testare ciò che Retsky ha fatto in uno studio clinico su larga scala - è una lunga scoperta dato il modo in cui i trattamenti contro il cancro vengono sviluppati oggi.

Prendere Michelle Holmes, professore associato di medicina presso la Harvard Medical School. Ha cercato per anni per raccogliere fondi per gli studi sugli effetti dell'aspirina sul cancro al seno. Gli studi sugli animali, esperimenti in vitro e analisi dei risultati dei pazienti suggeriscono che l'aspirina potrebbe aiutare a inibire il cancro al seno di diffondersi. Ma anche i suoi compagni di commissioni consultive scientifiche sembrano non interessati, dice.

"Per qualche ragione un farmaco che potrebbe essere brevettato otterrebbe un trial randomizzato, ma l'aspirina, che ha proprietà sorprendenti, è inesplorata perché è 99 centesimi al CVS", dice Holmes.

Farmaci nuovo blockbuster cancro costerà miliardi per sviluppare

Sempre più spesso, Big Pharma scommette su nuovi farmaci per il cancro di successo che costano miliardi per svilupparsi e possono essere venduti per migliaia di dollari a una dose. In 2010, ciascuno dei principali farmaci antitumorali 10 ha superato le vendite di oltre $ 1 miliardi, secondo Campbell Alliance, una società di consulenza sanitaria. Un decennio prima, solo due di loro l'hanno fatto. Lasciati alle spalle sono alternative a basso costo - terapie come Retsky o farmaci off-label esistenti, compresi i farmaci generici - che hanno mostrato dei meriti ma non hanno abbastanza potenziale di profitto da spingere le aziende farmaceutiche a fare ricerche su di loro.

I nuovi farmaci hanno in alcuni casi mostrato risultati drammatici per l'estensione della vita dei pazienti. Eppure il cancro rimane la seconda causa di morte più frequente negli Stati Uniti dopo le malattie cardiache, uccidendo circa 580,000 persone ogni anno. A livello mondiale, la percentuale di 60 di tutte le morti per cancro si verifica nei paesi in via di sviluppo, dove gli esperti dicono che l'incidenza della malattia sta crescendo rapidamente, così come un disperato bisogno di assistenza a prezzi accessibili. Ciò ha aggiunto l'urgenza di un dibattito attivo sul fatto che gli sforzi per combattere il cancro - e dove mettere scarsi i dollari della ricerca - debbano essere ripensati.

Stiamo vincendo la guerra al cancro?

"Se stiamo vincendo la guerra al cancro, non stiamo vincendo così velocemente", dice Vikas Sukhatme, preside della facoltà di Harvard per i programmi accademici al Beth Israel Deaconess Medical Center di Boston e Victor J. Aresty Professor of Medicine presso la Harvard Medical School.

Sukhatme e sua moglie Vidula, un'epidemiologa, sono tra coloro che cercano di fare qualcosa al riguardo. Hanno guidato una nuova organizzazione no-profit, Cure globali, Per promuovere trattamenti alternativi che difficilmente attrarre l'interesse commerciale da aziende farmaceutiche.

Globale Cure chiama queste terapie abbandonato " orfani finanziari"Per aiutare i pazienti ei loro medici, l'organizzazione senza scopo di lucro sta producendo rapporti che spiegano la scienza dietro promettenti terapie orfane - quelli che hanno mostrato il merito in studi sugli animali e dati umani limitati. i soldi per le sperimentazioni cliniche.

In un esempio, Retsky e un gruppo di collaboratori stanno valutando se una dose poco costosa di un antidolorifico generico prima dell'intervento chirurgico contro il cancro al seno possa ridurre le recidive letali della malattia. Se i risultati di un piccolo studio retrospettivo sui pazienti in mastectomia 327 in Europa dovessero essere confermati, il ketorolac anti-infiammatorio potrebbe salvare migliaia di vite all'anno negli Stati Uniti da solo, ha stimato Sukhatme.

I dati dietro il trattamento sono solo indicativi, tuttavia, e sono necessari ulteriori test. Retsky ei suoi colleghi non sono stati in grado di raccogliere i milioni di dollari di un processo su larga scala che avrebbe bisogno di fare una vera determinazione, in parte perché nessuna azienda farmaceutica ha l'incentivo a finanziare tale studio, dicono.

Senza la conferma della sperimentazione umana su larga scala, i medici sono riluttanti ad approvare l'uso del paziente di terapie orfani, anche nei casi in cui c'è poco altro da offrire. Si tratta di una conversazione difficile quando un paziente suggerisce un farmaco alternativo da un medico, che pur avendo la possibilità di prescrivere off-label, non vuole rischiare di peggiorare la situazione. "Confina con attraversare la linea tra il bene medicina basata sulle prove e semplicemente cercando di affrontare le speranze disperate dei pazienti disperati", dice Allen Lichter, amministratore delegato della American Society of Clinical Oncology. Tuttavia, Lichter riconosce che ci sono orfani finanziarie che non ottengono la revisione che si meritano.

Il problema orfano finanziaria punta a un problema più profondo con il modo in cui vengono sviluppati farmaci contro il cancro. Le aziende farmaceutiche esistono per realizzare un profitto e non si può pretendere di coprire molti settori importanti della ricerca che vanno inesplorato, secondo toLarry Norton, vice medico in capo per la Breast Cancer programmi a del Memorial Sloan Kettering Cancer Center.It di New York una lacuna nel sistema.

"La sfida più grande che abbiamo oggi non è necessariamente la scienza", afferma Norton, "sta creando un modello di business che ha senso".

Mettere in discussione la ricerca

Il sopravvissuto al cancro, Michael Retsky, fa parte di un gruppo di ricercatori che stanno studiando un antidolorifico economico che potrebbe prevenire il ripetersi del cancro al seno, ma manca del potenziale commerciale per ottenere un ampio studio clinico. (Matthew Healey per ProPublica)

In 1993, circa un anno prima Retsky ricevette la sua diagnosi del cancro del colon, ha partecipato ad una conferenza di cancro al seno in Europa. Uno scienziato italiano di nome Romano Demicheli ha presentato i dati di uno studio decennale di pazienti affetti da cancro al seno. Demicheli anche fosse stato un fisico, ma aveva passato a oncologia di ricerca dopo che sua moglie è morta di linfoma di Hodgkin in 1976. Come Retsky, Demicheli dubitava l'opinione dominante di come si sviluppano tumori cancerosi.

In uno studio fondamentale dal 1960s, Anna Laird presso il Laboratorio Nazionale di Argonne avuto ricerca pubblicata mostrando che la crescita del tumore era prevedibile. Hanno iniziato velocemente, sono cresciuti a un ritmo quasi esponenziale e poi hanno rallentato, ha scritto. Più di 500 articoli scientifici citati Laird. Basandosi in parte su questi studi, la chemioterapia è stata sviluppata per attaccare i tumori in modo aggressivo nella fase iniziale, ad alta crescita, quando presumibilmente sarebbe più vulnerabile.

La ricerca di Retsky sui dati lo aveva convinto che non c'era nulla di lineare nella crescita del tumore. Invece, ha scoperto che si sono sviluppati in modo irregolare e talvolta hanno vissuto periodi di dormienza prima del risveglio. La presentazione di Demicheli ha offerto un ulteriore spaccato della progressione dei tumori.

Dati dall'Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, dove Demicheli è un ricercatore senior, ha mostrato due modelli distinti di ricadute in un campione di donne italiane 1,173 che avevano subito un intervento chirurgico al cancro al seno ma nessun trattamento aggiuntivo. Un gruppo di recidive è arrivato intorno a 18 mesi dopo l'intervento chirurgico, e un secondo più piccolo è croppato intorno ai mesi 60.

Alla stessa conferenza, Retsky vide una presentazione di Michael Baum, professore di chirurgia presso l'University College di Londra, che in seguito divenne presidente della British Oncological Association. Baum, guardando i database britannici, aveva raggiunto una conclusione simile: c'erano due distinte ondate di recidiva del cancro al seno post-chirurgico.

Negli anni successivi, gli uomini si incontrarono e iniziarono a dare un calcio alle domande ovvie: che cosa stava causando quella prima ondata di recidiva? E cosa significava per il trattamento del cancro?

Una terza domanda aleggiava inespressa sulla conversazione: chi pagherebbe per scoprirlo?

Mostrarmi il denaro

La creazione di un innovativo nuovo farmaco - compreso tutto dalla ricerca presto per le prove in fase avanzata - costa in media di $ 1.3 miliardi, secondo il Centro Tufts per lo Studio della Drug Development. La Food and Drug Administration ha preso provvedimenti per accelerare il processo di approvazione farmaci contro il cancro. Tuttavia, lo sviluppo di farmaci negli Stati Uniti, anche quando è finanziato in parte da dollari dei contribuenti e incoraggiato da burocrazie federali, non è orientata verso trattamenti alternativi a basso costo.

 La maggior parte dei finanziamenti che il governo degli Stati Uniti dedica alla ricerca su malattie come il cancro va alla scienza di base e viene canalizzata attraverso il National Institutes of Health (NIH). È una ricerca che potrebbe non essere fatta ma per gli investimenti dei contribuenti. I dollari federali hanno contribuito a produrre tali scoperte scientifiche come il progetto del genoma umano.

Il NIH, in particolare attraverso il National Cancer Institute, contribuisce alla percentuale di 15 di tutti gli studi clinici relativi al cancro, ma la quantità che fornisce è in calo. In 2012, il NCI ha speso circa $ 754 milioni per studi clinici, o quasi $ 100 milioni in meno rispetto a 2008. Per sfruttare il denaro, il NCI raramente finanzia un'intera prova da solo. L'agenzia invece collabora con aziende farmaceutiche o istituzioni accademiche, e le prove che il NCI sostiene di solito sono per nuovi farmaci, non per riproporre quelli esistenti. Degli studi 1,785 che l'agenzia sta sostenendo al momento, solo 134 sono destinati agli studi umani in fase avanzata più grandi e costosi noti come fase III.

Il NIH riconosce che lo sviluppo di farmaci commerciali ha i suoi limiti. Ad esempio, un nuovo programma NIH si rivolge a ciò che i ricercatori chiamano la "Valle della morte". Questa area comprende la ricerca che precede gli studi chiave sull'uomo, dove i trattamenti spesso languiscono per mancanza di finanziamenti o attenzione. Un progetto pilota NIH incoraggia le aziende farmaceutiche a consentire ai ricercatori di studiare composti che sono sotto brevetto ma non vengono più esaminati. In 2013, il NIH ha dato $ 12.7 milioni su nove progetti. Lo sforzo non si concentra su alternative economiche che potrebbero essere rese disponibili rapidamente, secondo John McKew, direttore scientifico attivo per l'innovazione preclinica presso il National Center for Advancing Translational Sciences del NIH.

Holmes, il professore di Harvard, dice che il denaro fissa l'agenda per lo sviluppo di farmaci antitumorali. "Ciò che è scientifico e sexy è guidato da ciò che può essere monetizzato", dice, "e questo diventa la norma".

L'aspirina può migliorare la sopravvivenza e ridurre le recidive di alcuni tumori

Nel mese di settembre 2013, il servizio sanitario britannico ha lanciato un studio randomizzato aspirina, qualcosa che Holmes ha faticato a fare negli Stati Uniti. La sperimentazione, che si svolgerà attraverso 2025 e coinvolgerà migliaia di pazienti, analizzerà se l'assunzione di aspirina dopo trattamenti curativi standard può migliorare la sopravvivenza e ridurre la ricorrenza di tumori del seno, del colon-retto, della prostata e del tratto gastro-esofageo.

Una sintesi dello studio spiega che le preoccupazioni sulla tossicità, in particolare il rischio di sanguinamento, sono tra i motivi per cui l'aspirina non è stata studiata per la prevenzione primaria del cancro. Tuttavia, per i pazienti già trattati, il potenziale beneficio come terapia di follow-up può superare i rischi. Se si dimostra che l'aspirina funziona, "potrebbe essere implementata in paesi ricchi di risorse e poveri di risorse e avrebbe un impatto enorme, migliorando i risultati del cancro in tutto il mondo", dice il riassunto.

alternative a basso costo come l'aspirina devono lottare a titolo oneroso all'interno di una comunità scientifica che sta producendo farmaci antitumorali efficaci che può comandare $ 100,000 o più per un ciclo di trattamento. I prezzi crescenti di questi farmaci preoccupano molti coinvolti nella lotta contro il cancro. Alcuni dei nuovi farmaci finiranno per essere utilizzati in combinazione, un passo che potrebbe spingere costo del trattamento a centinaia di migliaia, dice Lichter.

"C'è un punto in cui l'equazione si rompe e non si può sostenere più l'intero processo di trattamento," dice. "Abbiamo bisogno di avere un ambiente in cui possiamo avere nuovi farmaci ad un prezzo che ci permette di usare questi farmaci ed ancora permette a queste aziende che hanno investito in loro di trarre un profitto. Ma come si arriva da qui a non vi è chiaro. "

Aziende farmaceutiche: ci sono stati "sostanziali progressi nella lotta contro il cancro"

The Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, il principale gruppo commerciale che rappresenta le migliori aziende farmaceutiche del mondo, ha rifiutato di commentare gli orfani finanziari. Una portavoce del gruppo ha fornito un white paper che rende il caso che ci sia stato "progressi sostanziali nella lotta contro il cancro." L'impatto di nuovi farmaci richiede anni per realizzare completamente, e le terapie in fase di sviluppo per le singole indicazioni possono eventualmente essere utili per altri tipi di tumore, il giornale dice.

"È importante tenere a mente che i farmaci innovativi sono ciò che fornisce la prossima generazione di farmaci generici", afferma Sally Beatty, portavoce della società farmaceutica Pfizer, in una dichiarazione inviata via email dalla società.

L'obiettivo principale dello sviluppo di farmaci antitumorali è oggi su "terapie mirate" che sono sia innovative che redditizie. Questi farmaci bloccano la crescita e la diffusione del cancro interferendo con specifiche molecole coinvolte nella crescita del tumore. La realizzazione di queste terapie mirate comporta costose sperimentazioni molecolari e genetiche, ma una volta brevettato, l'investimento può tradursi in enormi profitti delle case farmaceutiche.

La multinazionale svizzera Novartis ha creato uno dei primi farmaci mirati. Gleevec tratta la leucemia mieloide e ha trasformato una malattia terminale in una malattia cronica per molti pazienti. In 2012, Novartis ha ottenuto $ 4.7 miliardi nelle vendite globali da Gleevec. L'anno scorso la FDA ha approvato il suo uso per un altro tipo di leucemia che colpisce i bambini. Novartis ha rifiutato una richiesta di commentare la questione degli orfani finanziari.

Un sottogruppo di terapie mirate implica l'interruzione della capacità delle cellule tumorali di eludere la risposta immunitaria del corpo. L'immunoterapia, come vengono chiamati i trattamenti, è stata a lungo vista come un approccio fallito fino a recenti scoperte molecolari. Ora, la promessa dell'immunoterapia sta aumentando i prezzi delle azioni di diverse società che stanno sviluppando farmaci in questo senso.

Uno dei primi a ottenere un farmaco in questa classe sul mercato era Bristol-Meyers Squibb, con Yervoy. Anche se il farmaco è approvato solo per il melanoma avanzato, un tumore della pelle aggressivo, ha incassato $ 960 milioni l'anno scorso. Un corso di trattamento è di circa $ 120,000. Bristol-Meyers ha anche rifiutato una richiesta di commentare la questione degli orfani finanziari.

Alcuni degli orfani finanziari identificati da Global Cures sono ritenuti in grado di migliorare la risposta immunitaria ai tumori. Senza ulteriori studi è difficile isolare esattamente perché operano come loro. Vidula Sukhatme afferma che questa è una delle principali lamentele che lei e suo marito ricevono da scienziati che non sono d'accordo con il loro approccio. "Li chiamano 'medicina sporca'", dice. "Dicono: 'Il mondo intero sta andando verso terapie mirate e tu stai andando indietro.'"

Sukhatme ritiene che ciò che conta più di una comprensione del meccanismo preciso è se un farmaco funziona. E 'possibile che queste alternative possono avere effetti sinergici che non possono essere ridotte a un solo bersaglio molecolare, dice.

Minimizzare gli effetti negativi della chemioterapia

Ancor prima della diagnosi di cancro, Retsky aveva tirato fuori i documenti originali di Laird dalla biblioteca medica del Penrose Hospital di Colorado Springs, dove era professore all'Università del Colorado. Lo studio iniziale era basato su osservazioni di tumori in soli roditori 18 e un coniglio. Studi precedenti hanno contraddetto i risultati.

Dopo Retsky pesato le prove, ha deciso di non rischiare il suo recupero a chemioterapia standard. Nel gennaio 1995, dopo un intervento chirurgico per rimuovere il suo tumore, Retsky era pronto per il trattamento. Eppure non era un medico. Un oncologo avrebbe bisogno di supervisione.

Trovato Retsky Hrushesky, un dottore del cancro che ha diviso la sua pratica tra il Dipartimento per gli affari dei veterani Albany Stratton Medical Center di New York e un altro ospedale locale. Hrushesky aveva collaborato con il National Cancer Institute effettuando la valutazione della terapia e aveva attirato l'attenzione su una teoria secondo cui gli effetti negativi della chemioterapia potevano essere ridotti al minimo a seconda dell'ora del giorno in cui veniva somministrato. Per far sì che i pazienti ricevessero la chemioterapia alle ore dispari, Hrushesky usava una pompa che funzionava automaticamente. Ha anche somministrato basse dosi di chemio a pazienti con tumori in stadio avanzato i cui corpi non erano in grado di resistere alla terapia convenzionale ad alte dosi. Sei anni dopo, l'approccio sarebbe stato soprannominato "terapia metronomica" da un altro ricercatore.

Mentre si sedeva nella sala d'attesa di Hrushesky, Retsky si chiese come l'oncologo avrebbe salutato la sua proposta anticonvenzionale. Hrushesky uscì con gli stivali da cowboy e continuò a stringere la mano di ogni paziente nella stanza. A Retsky piaceva immediatamente.

Nella terapia, Retsky ricevuto basse dosi di un agente chemioterapico standard chiamato Fluorouracile (5-FU) attraverso una pompa mentre dormiva durante la notte. Il buco nel petto attraverso il quale scorreva il farmaco richiesto un po 'di agitarsi, ma non c'era alcun disagio. La terapia è durata due anni e mezzo, un periodo Retsky scelto sulla base delle sue stime di crescita del tumore e la quantità di chemio necessario. In totale, Retsky ha ricevuto una dose maggiore di 5-FU rispetto allo standard concentrata terapia. Altro che un paio di vesciche sangue in bocca e leggera pelle screpolature sulle mani, Retsky nessuno dei peggiori effetti collaterali della chemio sperimentato, come nausea, affaticamento e perdita di capelli, lui e Hrushesky dire.

Durante la sua terapia, Retsky ha trovato un lavoro con il team di ricerca del Dr. Judah Folkman, rinomato ricercatore oncologico il cui laboratorio di Boston ha inaugurato nuove conoscenze sul modo in cui i tumori crescono. Retsky dice che lui e Folkman, che è morto da allora, sono andati a un incontro con uno dei migliori scienziati del Dana Farber Cancer Center di Boston, uno dei più importanti centri di trattamento del cancro nel paese, per lanciare un'esplorazione sulla terapia metronomica.

Nessuno era interessato Retsky dice che gli è stato detto che molto probabilmente l'intervento chirurgico, piuttosto che il trattamento di follow-up, aveva interrotto il suo cancro. Non è una risposta irragionevole, dice. Senza ulteriori ricerche, non c'è modo di saperlo con certezza.

Terapia Metronomica: un orfano finanziario per eccellenza

La terapia metronomica è un orfano finanziario per eccellenza, dice Vikas Sukhatme. Ha alcuni dati promettenti dietro di esso, ma perché sembra funzionare non è ben compreso. Retsky usava un generico relativamente economico. Ricercatori indipendenti in Canada, Europa e India stanno esplorando agenti economici simili con la terapia metronomica. Il basso costo fornisce un piccolo incentivo alle aziende farmaceutiche per indagare, ma lo rende una fonte di grande interesse per il mondo in via di sviluppo.

In 2000, i ricercatori di Folkman hanno pubblicato uno studio su animali della terapia metronomica e hanno scoperto che sembrava limitare la crescita del tumore. Più o meno nello stesso periodo, un ricercatore oncologo nel dipartimento di biofisica medica dell'Università di Toronto, Robert Kerbel, fece uno studio sugli animali che raggiunse conclusioni simili. Studi randomizzati su soggetti umani che hanno coinvolto centinaia di pazienti europei e giapponesi sottoposti a una terapia metronomica hanno mostrato tassi di sopravvivenza migliorati.

L'approccio deve ancora affrontare ostacoli al di là solo l'incertezza su come funziona. Una teoria, Kerbel dice, è che la terapia metronomica innesca una risposta immunitaria, oltre a effetto tossico tradizionale chemio sulle cellule tumorali. Ma individuare la dose giusta è impegnativo, come lo sono l'etica della coinvolto pazienti con tumori in fase iniziale, dice. Una prova potrebbe mettere in pericolo inutilmente i pazienti o esponendoli a un farmaco tossico non hanno bisogno o inducendoli a rinunciare ad un trattamento migliore consolidata.

Nondimeno, un oncologo pediatrico francese, Nicolas André, sta cercando di promuovere la terapia metronomica nei paesi in via di sviluppo e ha organizzato un fondazione pagare per gli studi. "Saremo mai in grado di curare il cancro per $ 1 al giorno?" chiede in un recente articolo. "La risposta potrebbe essere un assoluto sì, a condizione di incoraggiare la ricerca scientifica e gli studi clinici sui trattamenti metronomici".

Retsky è meno sicuro che la terapia metronomica che utilizza 5-FU sul carcinoma del colon in stadio iniziale riceverà mai sperimentazioni negli Stati Uniti. "Il farmaco era meno costoso dell'acqua sterile", dice, "quindi nessuna azienda farmaceutica spenderebbe milioni di dollari per testarlo se non ci fosse alcuna ricompensa finanziaria".

Il paradosso della mammografia: fenomeno controverso

 I dati che hanno portato Retsky e i suoi colleghi a riconoscere le due ondate di ricadute e la crescita irregolare dei tumori li hanno portati anche nella più feroce controversia sul cancro al seno degli ultimi anni 20: quando le donne dovrebbero avere mammografie?

Uno dei suoi collaboratori, Baum, avevano contribuito a stabilire il programma di mammografia per il Servizio Sanitario Nazionale di Inghilterra negli 1980s. Il ragionamento alla base è stato evidente. Prendere il tumore precoce. Salva una vita. Ma il ragionamento fatto senso solo se il tumore è cresciuto in modo lineare, modo prevedibile.

Era anche possibile, teorizzava Baum, che i tumori non potessero mai progredire; potrebbero rimanere latenti per lunghi periodi di tempo o, meno probabilmente, potrebbero persino ridursi. Secondo gli 1990, gli studi avevano iniziato a suggerire che le mammografie, per le donne più giovani, non erano utili e forse erano dannose. Le donne nei loro 40 che hanno ricevuto mammografie hanno avuto un tasso di mortalità leggermente più alto rispetto alle donne che non lo hanno fatto. Chiamato il "paradosso della mammografia", il fenomeno rimane controverso. Baum ha concluso che i soldi sarebbero stati spesi meglio per il trattamento piuttosto che per la mammografia.

Il toolkit per il trattamento del tumore al seno aggressivo una volta che migra verso un'altra parte del corpo rimane limitata. La maggior parte dei circa donne 40,000 americani che muoiono di cancro al seno ogni anno farlo quando il cancro riappare in un'altra parte del corpo dopo l'intervento chirurgico. Non esiste una cura una volta che la malattia è andata metastatica, secondo un rapporto del Dipartimento della Difesa Breast Cancer Research Program. Il termine sopravvivenza mediana per il carcinoma mammario metastatico è di circa tre anni, un numero che non è statisticamente cambiato in due decenni.

La chirurgia del cancro al seno causa la recidiva?

In 1997, Retsky e Demicheli pubblicato un documento che suggerisce che potrebbe essere la chirurgia del cancro al seno stesso che stava causando la prima ondata di recidive che avevano individuato. Una simulazione al computer sulla base dei dati delle donne italiane Demicheli aveva studiato suggerisce che la rimozione di un tumore al seno primario da donne in premenopausa con cancro in un linfonodo innescato una crescita del cancro in altre parti circa 20 per cento dei casi. Pochi anni dopo, Baum postulato che la matematica dietro la crescita del tumore sembrava più la teoria del caos di ogni altra cosa. Anche lui, ha suggerito che la chirurgia possa svolgere un ruolo nelle recidive di cancro al seno. Il trio, così come Folkman e altri ricercatori nel loro gruppo, pubblicato diversi documenti più lungo le stesse linee, ma non è stato fino 2005 che le loro teorie sono entrati nella corrente principale.

"Non siamo stati in esecuzione per i giornali e l'emissione di comunicati stampa", dice Retsky. "Stavamo solo guardando i dati e presentare ai nostri colleghi della comunità scientifica."

In 2005, Retsky, Demicheli e Hrushesky hanno pubblicato un rapporto nell'International Journal of Surgery che offriva chirurgia come teoria per spiegare sia il paradosso mammografico che la prima ondata di recidiva. Il documento non proponeva che le donne rinunciassero alla chirurgia - solo che i dati suggerivano la necessità di ulteriori ricerche. Ma questa volta, un articolo sul loro rapporto in The Wall Street Journal ha portato l'idea al grande pubblico, dove è stata messa alla berlina come pericolosa perché potrebbe spaventare le donne da un'opzione di trattamento vitale.

Correlazione tra infiammazione e crescita del cancro

Che cosa è esattamente collegato l'intervento chirurgico e la ricorrenza del cancro è rimasto un mistero per Retsky e ai suoi collaboratori, che ha proposto e scartato varie ipotesi. A questo punto, Retsky stato docente presso bambini Hospital e della Harvard Medical School di Boston e autore di molteplici pubblicazioni scientifiche. Gli è stato chiesto di rivedere un caso di studio fuori dal Libano che aveva citato il suo lavoro. Descriveva un paziente con cancro avanzato che aveva urtato la testa. I tumori si erano sviluppati sul luogo del livido. Retsky non poteva spiegare perché, ma un collega del laboratorio di Folkman gli suggerì di guardare l'infiammazione. Gli studi sugli animali hanno mostrato una correlazione tra infiammazione e crescita del cancro. E la chirurgia ha anche causato l'infiammazione.

Da lì è cresciuta l'idea che l'infiammazione stessa possa essere un facilitatore della crescita metastatica. Retsky ei suoi colleghi hanno teorizzato che l'atto di creare ferite in chirurgia spronò il corpo alla crescita come parte del processo di guarigione. Questo a sua volta potrebbe diffondere le cellule tumorali. Se questo fosse vero, i ricercatori hanno concluso che l'intervento per salvare i pazienti con cancro al seno doveva iniziare prima dell'intervento.

In 2010, Retsky e i suoi collaboratori si sono imbattuti a carta pubblicato sulla rivista dell'International Anesthesia Research Society da un anestesista belga di nome Patrice Forget. Aveva esaminato i dati retrospettivi di un chirurgo belga i cui pazienti con cancro al seno avevano ricevuto farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) prima dell'intervento, nella speranza che riducessero il dolore post-operatorio. Tra i FANS utilizzati era il ketorolac.

Dopo l'intervento chirurgico, tutti i pazienti hanno ricevuto la terapia standard di chemioterapia, radioterapia e terapia endocrina. Le dimensioni dello studio erano ridotte - i pazienti 327 sottoposti a mastectomia tra il mese di febbraio 2003 e il mese di settembre 2008. Di quelli che 175 avevano ricevuto ketorolac.

Dimentica ha scoperto che il cancro recidiva in 17 per cento dei pazienti che non hanno ricevuto ketorolac e solo 6 per cento di coloro che ha fatto. L'associazione è stata statisticamente significativa e ha tenuto anche quando aggiustato per età e altre caratteristiche. Non c'era alcun effetto per gli altri FANS anche se questo potrebbe essere stato una funzione di pazienti non abbastanza loro cercando, dice Forget.

L'evidenza clinica da studi su animali e negli esseri umani retrospettivamente esisteva già suggerendo che i FANS potrebbero aiutare la crescita del tumore limite. Almeno un altro grande retrospettiva studio pubblicato sulla rivista peer-reviewed Cancer Causes & Control ha riferito che i FANS potrebbero limitare le recidive del cancro al seno. Dimentica non sapevo perché ketorolac potrebbe funzionare meglio di altri FANS, anche se ha postulato varie teorie.

Ketorolac, un generico, è considerato un farmaco relativamente non tossico. Nessuna singola azienda lo possiede. Il farmaco può costare fino a $ 5 una dose e potrebbe essere necessario solo una volta prima di un intervento chirurgico al seno. Retsky afferma che un esperimento clinico su larga scala in India potrebbe fornire una popolazione di pazienti migliore per lo studio ed essere fatto per un minimo di pochi milioni di dollari. Ma poiché è così economico, il ketorolac offre ben poco incentivi al profitto.

Retsky ha incontrato Brandy Heckman-Stoddard, direttore del programma per il Breast and Gynecologic Cancer Research Group per il National Cancer Institute. Aveva visto una delle sue presentazioni a una conferenza scientifica ed era stata incuriosita. "Il lavoro di Retsky è molto provocatorio, ma è difficile credere che un ciclo così breve di FANS durante l'intervento chirurgico possa avere un effetto così drammatico sulle recidive", dice.

Sloan-Kettering's Norton è anche a conoscenza del documento di Forget su ketorolac, ma avverte che ci sono troppe variabili potenziali per trarre conclusioni definitive da un singolo studio retrospettivo. Anche se non sarebbe la sua prima scelta per le indagini, Norton ritiene che gli effetti di ketorolac e di altri FANS sul cancro al seno valgano la pena di essere esplorati e sono i tipi di ricerca per i quali non esiste un modello di business. "È un'ipotesi meritoria da testare?" lui dice. "Sì, penso che lo sia."

Dare pazienti ketorolac prima dell'intervento chirurgico non è senza rischi. In alcuni casi può portare ad emorragie. E 'una questione legittima, dice Vikas Sukhatme, e uno che i chirurghi dovrebbero capire. Dimenticate le note che un American Society of Anesthesiologists relazione approva d'uso ketorolac per il dolore prima di un intervento chirurgico.

Il National Cancer Institute stima l'attuale costo annuale del trattamento del cancro al seno negli Stati Uniti a circa $ 19 miliardi. Se una singola iniezione di un farmaco a basso costo potrebbe salvare vite umane e intaccare quei costi, Vikas Sukhatme sostiene che vale la pena investire in una ricerca definitiva sulla sua efficacia e sicurezza.

"Personalmente, dovrei scegliere un farmaco analgesico [da assumere prima] per la chirurgia del cancro al seno, sceglierei ketorolac", dice Demicheli. "Ma è ancora una scelta ragionevole, non una scelta scientificamente fondata.Per risolvere la questione, è necessario almeno uno studio clinico randomizzato di alta qualità."

L'accettazione diffusa non arriverà senza prove che danno fiducia ai medici. Gauri Bhide, un oncologo di comunità nell'area di Boston che si è consultato con Global Cures e crede nella sua missione, dice che non prescriverà ketorolac. "I chirurghi mi ucciderebbero", dice. "Finché qualcuno non dice loro che è giusto prendere la destra prima dell'intervento, non lo faranno".

Dimenticare sta provando. Dopo diversi rifiuti, ha messo insieme abbastanza soldi per una limitata in doppio cieco che è iniziato l'anno scorso. Uno dei donatori è una piccola fondazione chiamata in Belgio Il fondo Anticancer. Come Global Cures, il gruppo ha una duplice missione di fornire informazioni su cure alternative e incoraggiare il loro studio. È stato avviato da un ricco magnate immobiliare europeo, Luc Verelst, nato dalla sua esperienza nel tentativo di aiutare sua sorella, che soffriva di cancro uterino.

Tuttavia, lo studio di Forget non è abbastanza grande per essere un dispositivo. "È uno studio pilota", afferma Retsky. "Non è progettato per confermare o negare [se il farmaco funziona]."

Il denaro per le prove non è stato facile

I soldi per le prove non saranno facili. Retsky e i suoi collaboratori hanno ricevuto un sussidio di ricerca pluriennale di $ 600,000 in 2009 dalla fondazione Susan G. Komen per cancro al seno. Il gruppo ha rifiutato i soldi per una sperimentazione clinica di ketorolac pochi anni dopo. Solo la percentuale di 3 degli investimenti nella sperimentazione clinica di Komen è destinata a studi di ampia fase, secondo una portavoce della Fondazione. Il gruppo di Retsky ha superato il primo round per ottenere finanziamenti dal Dipartimento della Difesa, che ha investito quasi $ 3 miliardi nella ricerca sul cancro al seno da 1992. Poi i soldi per il programma DOD sono stati messi da parte dai tagli al budget sequestrati dal Congresso, ha detto Retsky.

Uno dei punti salienti di Global Cures per i farmaci ha trovato il supporto per una sperimentazione su larga scala - sebbene Pamela Goodwin, oncologa canadese, abbia più di una dozzina di anni di sovvenzioni, incontri e scoperte cliniche da altri ricercatori per mettere insieme ciò che alla fine sarà vicino a $ 30 milioni studio.

La metformina del farmaco per il diabete di tipo 2, ampiamente utilizzata, è stata generica associato a un ridotto rischio di cancro al seno, è ora oggetto di una sperimentazione 3,500-paziente che coinvolge i centri medici 300 che Goodwin definisce come ossa nude. L'NCI fornisce circa la metà dei finanziamenti, principalmente per i centri con sede negli Stati Uniti, con contributi provenienti anche dalle organizzazioni non profit canadesi e dai governi britannico e svizzero.

Dati i recenti tagli ai finanziamenti del governo statunitense, sia Goodwin che il dott. Lois Shepherd, ricercatore senior del National Clinical Trials Group del National Cancer Institute del Canada, ritengono che ciò che hanno fatto probabilmente non possa essere replicato.

"Se questo processo si era fatto avanti per l'approvazione di oggi, non sono sicuro che sarebbe stato approvato - e non ha nulla a che fare con la scienza", dice Pastore.

I Sukhatmes sperano che Global Cures possa fungere da sensazionalista tra i ricercatori che vogliono condurre sperimentazioni su alternative promettenti e fondazioni familiari o altri donatori che potrebbero finanziarli. Il gruppo prevede inoltre di utilizzare il crowdsourcing per raccogliere fondi da pazienti e altri che potrebbero voler donare alle sperimentazioni.

I gruppi di pazienti sono diventati molto più attivi nel modo in cui si avvicinano al finanziamento delle sperimentazioni, afferma Kenneth Kaitin, direttore del Tufts Center for the Study of Drug Development, che ritiene che il divario di ricerca identificato da Global Cures esista su più malattie.

"[I pazienti] hanno un interesse particolare nel vedere sviluppato il prodotto", dice. "Il loro obiettivo non è quello di guadagnare molti soldi ma di far uscire [i farmaci]".

I Sukhatmes sperano di creare un modo per i pazienti di documenti online i trattamenti cui sono sottoposti. Sfruttando l'esperienza dei malati di cancro è anche un obiettivo della American Society of Clinical Oncology, dice Lichter, amministratore delegato del gruppo. La società vuole compilare e analizzare le esperienze dei pazienti a livello nazionale per dare una migliore guida per pazienti e medici. "C'è un sacco di conoscenze là fuori, ma è rinchiuso in singoli file e record", dice Lichter.

Vikas Sukhatme afferma che l'esperienza di Retsky con il suo stesso cancro esemplifica ciò che la Global Cures spera di fare. Retsky era un paziente che, dopo un'attenta ricerca, ha adottato un trattamento orfano finanziario e ha documentato il risultato. La tossicità del trattamento non era male. Retsky entrò con gli occhi aperti e capì i compromessi. Anche se il suo caso è tutt'altro che conclusivo, se ci fossero persone 50 come Retsky i cui dati collettivi mostrassero risultati forti, avrebbero costruito una base per ulteriori studi, ritiene Sukhatme.

Sebbene Retsky e i suoi collaboratori siano frustrati per la mancanza di progressi sul ketorolac, sono ottimisti sul fatto che i progressi scientifici in corso, comprese le nuove terapie mirate, avranno infine un impatto reale. Tuttavia, si preoccupano che queste nuove terapie saranno disponibili solo per i ricchi.

"È così costoso che mi fa piangere", dice Baum, l'oncologo britannico. "Piango per tutte le persone povere del mondo che non avranno mai accesso a tale trattamento".

Articolo originale (con collegamenti alle risorse extra) in ProPublica.org

* Sottotitoli di InnerSelf

Circa l'autore

Jake Bernstein è un reporter di business per ProPublica. Ha partecipato al Best Business Writing in 2012 e 2013. Ad aprile 2011, Bernstein e il collega Jesse Eisinger hanno ricevuto il Premio Pulitzer per il National Reporting per una serie di storie sulle discutibili pratiche di Wall Street che hanno contribuito a rendere la crisi finanziaria la peggiore dalla Grande Depressione.

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