Questa combinazione di 2 farmaci riduce i tumori del cancro al seno

Una scia di luce rosa a forma di nastro rosa per la consapevolezza del cancro al seno

I ricercatori hanno scoperto una nuova terapia farmacologica combinata mirata che riduce efficacemente la crescita del tumore nel carcinoma mammario metastatico.

Le loro scoperte potrebbero portare allo sviluppo di una nuova terapia mirata di prima linea per il trattamento del carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), con la prospettiva di passare rapidamente agli studi clinici sull'uomo.

Il cancro al seno è la principale causa di morte per cancro nelle donne di tutto il mondo, responsabile di 1,700 decessi ogni giorno. Sebbene la stragrande maggioranza dei tumori al seno sia curabile, il sottotipo più aggressivo, il TNBC, ha un alto tasso di recidiva, un alto potenziale di metastasi e mostra resistenza ai trattamenti convenzionali, portando a prognosi infausta e risultati di sopravvivenza.

“Non esiste una terapia mirata per il TNBC. Il trattamento chemioterapico può persino arricchire questi tumori nelle cellule staminali del cancro ed essere dannoso per il paziente, come abbiamo dimostrato in uno studio precedente", afferma Jean-Jacques Lebrun, scienziato senior del Cancer Research Program presso il Research Institute of McGill University Health Center. (RI-MUHC) e ricercatore principale dello studio. "Colmare quell'enorme divario medico è stata la nostra motivazione nel condurre questo studio".

Mentre la maggior parte dei tumori al seno ha uno dei tre recettori principali che sono come le porte d'ingresso per i trattamenti: estrogeni, progesterone e una proteina chiamata fattore di crescita epidermico umano (HER2), il TNBC non ne ha, quindi il nome di cancro al seno triplo negativo.


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Utilizzando tecnologie all'avanguardia come editing gene e approcci molecolari a livello di genoma, il team ha identificato due percorsi che potrebbero essere mirati in una strategia terapeutica.

Cancro al seno triplo negativo aggressivo e mortale

Nella prima parte dello studio, i ricercatori hanno identificato circa 150 geni che potrebbero indurre la formazione di tumori (oncogeni) o prevenire la formazione di tumori (soppressori del tumore).

Per raggiungere questo obiettivo, hanno analizzato l'intero genoma umano, tutti i 20,000 geni, in un modello murino preclinico di TNBC. Usando la tecnica di editing genetico CRISPR/Cas9, hanno tagliato ciascuno dei geni individualmente e hanno indotto la loro perdita di funzione, un processo chiamato gene knock out. Finora pochissimi studi hanno utilizzato questi screening CRISPR genetici in vivo su scala genomica.

Il team ha poi mostrato che in TNBC e via oncogena (MTOR) viene attivato mentre viene inibito un percorso di soppressione del tumore (HIPPO), il che potrebbe spiegare perché quei tumori sono così aggressivi e mortali.

Per stabilire la rilevanza terapeutica dei loro risultati, il team ha fatto un ulteriore passo avanti nell'indagine.

"Interrompendo la funzione di tutti i geni, uno per uno, abbiamo scoperto due percorsi principali coinvolti nella regolazione dello sviluppo del tumore", afferma Meiou Dai, ricercatore associato nel Lebrun Lab presso il RI-MUHC e primo autore di lo studio, pubblicato in Nature Communications.

"Abbiamo pensato, se prendiamo un farmaco esistente in grado di bloccare la via oncogena e ne aggiungiamo uno in grado di promuovere la via del soppressore del tumore, potremmo avere un effetto in termini di blocco della formazione del cancro".

Tumori che si restringono

I ricercatori hanno esaminato i farmaci esistenti che potrebbero indirizzare questi percorsi e hanno effettuato esperimenti in vitro e in vivo. Di conseguenza, hanno trovato due farmaci efficaci: Torin1, un farmaco di seconda generazione noto per bloccare la via MTOR, e verteporfina, un farmaco normalmente utilizzato per un malattia dell'occhio della retina che può imitare il percorso HIPPO.

Hanno mescolato i due farmaci insieme e hanno utilizzato modelli matematici e un approccio farmacologico per definire se i due farmaci agissero indipendentemente o in sinergia.

"Ciò che abbiamo scoperto è andato oltre le nostre aspettative: i due farmaci hanno agito in modo sinergico e hanno ridotto efficacemente la crescita del tumore in vitro e in vivo, utilizzando modelli di xenotrapianto di TNBC derivati ​​da cellule e pazienti", afferma Lebrun, che è anche un professore nel dipartimento di medicina della McGill.

Nello studio, i ricercatori hanno notato che la verteporfina induce la morte cellulare per apoptosi, un meccanismo di morte cellulare molto classico. Torin1, d'altra parte, ha indotto la morte cellulare attraverso un meccanismo non apoptotico chiamato macropinocitosi, un processo endocitico noto anche come "bere cellulare", che consente a tutti i nutrienti e i fluidi al di fuori della cellula di essere incorporati nella cellula, portando infine all'implosione della cellula e alla morte cellulare catastrofica.

"Macropinocitosi è un meccanismo naturale che le cellule tumorali usano a proprio vantaggio, per crescere più grandi e più velocemente", spiega Dai. “Ci siamo resi conto che quando abbiamo usato i due farmaci insieme, Torin1 utilizza questo meccanismo per favorire l'incorporazione della verteporfina nella cellula, aumentando così gli effetti successivi della morte cellulare apoptotica. È questo processo sinergico che consente ai due farmaci di inibire efficacemente la formazione del tumore».

I risultati di questo studio completo definiscono un nuovo approccio per prevenire efficacemente la formazione di tumori e ridurre il carico tumorale, ovvero le dimensioni di un tumore o la quantità di cancro nel corpo, mirando contemporaneamente a percorsi pro-oncogenici e oncosoppressori. La terapia combinata mirata proposta per i pazienti con TNBC aiuterà a colmare un'importante lacuna medica nel campo del carcinoma mammario metastatico.

Infine, questo studio sottolinea la potenza e la robustezza degli ampi schermi del genoma CRISPR in vivo nell'identificare modalità terapeutiche clinicamente rilevanti e innovative nel cancro.

Il Canadian Institutes for Health Research (CIHR) ha finanziato il lavoro.

Fonte: McGill University

Circa l'autore

Fabienne Landry-McGill

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Questo articolo è originariamente apparso su avvenire

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