I ricercatori hanno dimostrato che i vaccini antitumorali personalizzati realizzati utilizzando il DNA possono programmare il sistema immunitario per attaccare i tumori maligni, compresi i tumori al seno e al pancreas.

I ricercatori hanno condotto lo studio su topi con cancro al seno e un paziente con cancro al pancreas in stadio avanzato.

I vaccini COVID-19, progettati utilizzando frammenti di informazioni genetiche che preparano il nostro sistema immunitario a riconoscere e combattere le infezioni virali, sono diventati salvavita nella lotta globale per porre fine alla pandemia.

Ora, la nuova ricerca ha dimostrato che un approccio vaccinale simile può essere utilizzato per creare vaccini personalizzati che programmano il sistema immunitario per attaccare i maligni tumori, compresi i tumori al seno e al pancreas.

I vaccini su misura sono progettati per colpire proteine ​​mutate chiamate neoantigeni che sono uniche per i tumori di un paziente. A differenza dei vaccini COVID-19 prodotti da Moderna e Pfizer / BioNTech che si basano su materiale genetico chiamato mRNA, i vaccini antitumorali personalizzati sono realizzati utilizzando il DNA.

"Abbiamo prelevato un piccolo campione di tessuto da un tumore in un paziente maschio di 25 anni con cancro del pancreas in stadio avanzato e lo abbiamo utilizzato per sviluppare un vaccino personalizzato basato sulle informazioni genetiche uniche di quel tumore", afferma William Gillanders, professore di chirurgia presso la Washington University School of Medicine di St. Louis e autore senior dell'articolo sulla rivista Medicina del genoma.

"Riteniamo che questo sia il primo rapporto sull'uso di un vaccino a DNA neoantigene in un essere umano, e il nostro monitoraggio conferma che il vaccino ha avuto successo nel sollecitare una risposta immunitaria mirata a specifici neoantigeni nel tumore del paziente", dice Gillanders.

Lo studio esplora come le tecniche utilizzate per creare vaccini antitumorali personalizzati possono essere migliorate per aiutare il corpo a liberare una risposta immunitaria più efficace, duratura e antitumorale.

I risultati mostrano anche che un vaccino a DNA personalizzato accoppiato con altri immunoterapie può generare una robusta risposta immunitaria in grado di ridurre i tumori al seno nei topi. Sebbene il vaccino a DNA non abbia ridotto i tumori nel paziente con cancro del pancreas, ha prodotto una risposta immunitaria misurabile che ha mirato al tumore.

Gillanders, che cura i malati di cancro al seno presso il Siteman Cancer Center presso il Barnes-Jewish Hospital e la Washington University School of Medicine, afferma che le piattaforme di vaccini a DNA offrono alcuni importanti vantaggi rispetto ad altre piattaforme di vaccini personalizzate ora nelle prime sperimentazioni cliniche, come quelle che si basano su mRNA, dendritico cellule e peptidi sintetici.

Poiché il vaccino neoantigene DNA concentra la risposta immunitaria sui neoantigeni che esistono solo nelle cellule tumorali, riduce il rischio di pericolosi effetti collaterali, come il danno ai normali tessuti sani o lo scatenamento di un'intolleranza o una cattiva reazione al vaccino.

"I vaccini a DNA sono relativamente facili ed economici da produrre rispetto ad altre piattaforme di vaccini neoantigeni come quelli che utilizzano cellule dendritiche o mRNA, ad esempio, rendendo la piattaforma di vaccini a DNA attraente per i vaccini neoantigeni", afferma Gillanders. “La piattaforma del vaccino a DNA può anche essere prontamente ingegnerizzata per includere più neoantigeni. Ulteriori immunomodulatori possono anche essere integrati nel vaccino per aumentare le risposte immunitarie ".

Come altri vaccini personalizzati attualmente in fase di sviluppo, la piattaforma del vaccino a DNA prende di mira i neoantigeni, frammenti proteici anomali che vengono creati quando le cellule tumorali cancerose mutano e crescono. Poiché ogni cancro genera mutazioni uniche, ogni vaccino a DNA è anche unico e ottimizzato per colpire simultaneamente più neoantigeni.

Ogni neoantigene incluso nel vaccino solleva una bandiera rossa per il sistema immunitario, inviando un esercito di cellule immunitarie specializzate chiamate cellule T per cercare e distruggere il tumore.

Mentre il processo sembra semplice in teoria, il diavolo è nei dettagli, e quei dettagli risiedono nei complessi meccanismi interni di come le cellule elaborano e presentano i neoantigeni al sistema immunitario.

Affinché il vaccino abbia successo, i neoantigeni devono essere presentati alle cellule in un formato preciso che massimizzi le probabilità di innescare una complessa cascata di risposte immunitarie naturali. Qualsiasi passo falso può provocare una risposta immunitaria indebolita o addirittura fallita.

Come il nuovo studio documenta, il vaccino neoantigene DNA può essere ottimizzato per migliorare il processo di presentazione. Piccole differenze nella lunghezza di un epitopo (la parte dell'antigene riconosciuta dal sistema immunitario), nella spaziatura e nella sequenza degli amminoacidi possono provocare cambiamenti importanti nel modo in cui i neoantigeni vengono presentati al sistema immunitario. Anche allora, i tumori spesso trovano modi per eludere gli attacchi di successo.

In questo studio, Gillanders e il suo team hanno deciso di affrontare queste sfide utilizzando gli ultimi strumenti di sequenziamento genico di prossima generazione, nuove tecniche di modellazione predittiva e algoritmi computazionali basati sulla bioinformatica, tutti progettati per mettere a punto il processo di creazione del vaccino.

I risultati suggeriscono che i frammenti di epitopo più lunghi sono più efficaci nell'innescare una risposta immunitaria più duratura che include sia le cellule T CD8 che quelle CD4; che un marcatore mutante che contrassegna i neoantigeni e viene clonato alla fine di una stringa di epitopo può aumentare significativamente il suo riconoscimento da parte del sistema immunitario; e che anche gli epitopi più ben presentati raramente riescono a ridurre i tumori a meno che non siano accompagnati da uno strumento immunoterapico aggiuntivo, come il blocco del checkpoint anti-PD-L1.

“Sebbene l'esperienza clinica iniziale sia promettente, c'è ancora molto lavoro da fare per perfezionare i vaccini e valutare la loro efficacia in modelli animali e sperimentazioni cliniche. Ma questo è un primo passo importante e ci indica la giusta direzione ", afferma Gillanders.

Informazioni sugli autori

Il supporto per il lavoro è venuto da Susan G. Komen per la cura; l'Alvin J. Siteman Cancer Center; l'Istituto Superiore di Sanità (NIH); il National Cancer Institute; e la Fondazione per il Barnes-Jewish Hospital. - studio originale

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