Lo vedi tutti i giorni nelle pubblicità: creme e lozioni per ridurre le rughe, tinture per eliminare i capelli bianchi e rimedi per ridurre dolori muscolari e articolari. Insieme a questi cambiamenti a livello superficiale, l'invecchiamento influisce anche sulla fisiologia interna del corpo, tra cui l'aumento dell'infiammazione nel cervello (Czirr & Wyss-Coray, 2012), la degenerazione della retina (Hoh Kam et al, 2010) e la permeabilità della le pareti intestinali (Ma et al, 1992). Molte industrie sono costruite con l'obiettivo di invertire i segni dell'invecchiamento. Ma c'è un modo per contrastare gli effetti dell'invecchiamento nel corpo a un livello più profondo rispetto alla tintura dei capelli? Un gruppo di scienziati suggerisce un modo unico per riportare indietro l'orologio sulle conseguenze legate all'invecchiamento nel cervello utilizzando il trasferimento del microbiota fecale (FMT; Parker et al., 2022).
FMT utilizza i principi della parabiosi (vedi un articolo relativo a Knowing Neurons qui!) per scambiare i microbiomi intestinali, definiti come l'insieme di batteri e microrganismi che vivono nell'intestino sano (Sommer et al, 2013), tra topi anziani e topi giovani. Per testare la loro ipotesi secondo cui l'uso della FMT per alterare il microbioma intestinale cambia l'infiammazione nel cervello e nel corpo, Parker e colleghi hanno utilizzato un modello murino con topi di 3 mesi (topi giovani) e topi di 24 mesi (topi anziani ). Prima dell'inizio dell'esperimento, i ricercatori hanno prima raccolto la materia fecale per stabilire la linea di base per i microbiomi di topi giovani e anziani. Successivamente, ai topi sono stati somministrati antibiotici per tre giorni per ridurre i batteri presenti nelle loro viscere. Dopo il trattamento antibiotico, i ricercatori hanno raccolto un altro campione fecale. Dopo questi passaggi iniziali, sono stati eseguiti due cicli di FMT, in cui le feci liquefatte sono state somministrate per via nasale e i topi sono stati collocati in gabbie contenenti feci secondo il loro gruppo sperimentale. I gruppi sperimentali in questo studio erano topi anziani che ricevevano FMT da topi giovani e topi giovani che ricevevano FMT da topi anziani, mentre i gruppi di controllo erano topi giovani che ricevevano FMT da altri topi giovani o una soluzione di controllo non fecale (chiamata topi giovani di controllo) e topi anziani che ricevono FMT da altri topi anziani o una soluzione di controllo non fecale (chiamata topi di controllo invecchiati). Dopo FMT, le feci sono state raccolte cinque giorni e due settimane dopo. Questo disegno sperimentale ha permesso ai ricercatori di studiare come l'età del microbioma intestinale influenzi i processi nel cervello, nella retina e nell'intestino.
Estratto grafico da Parker et al., 2022
…infondere un topo anziano con un microbioma giovane annulla la risposta immunitaria osservata con l'età.
I ricercatori hanno prima studiato il modo in cui l'FMT influenza la risposta infiammatoria della microglia, le cellule immunitarie residenti nel cervello, nella corteccia e nel corpo calloso (un enorme fascio di neuroni che consente ai due lati del cervello di comunicare tra loro) (Heneka et al, 2019 ; Erny et al., 2015). I topi di controllo invecchiati avevano una microglia più attivata rispetto ai topi di controllo giovani, il che riflette il normale processo di invecchiamento. Tuttavia, i topi anziani con microbiomi giovani avevano un'attivazione della microglia molto inferiore rispetto ai topi di controllo invecchiati. Sorprendentemente, la risposta della microglia era abbastanza simile a quella osservata nei giovani topi di controllo. Questo stesso schema è stato mostrato anche nella direzione opposta, poiché i topi giovani con microbiomi invecchiati avevano un'attivazione della microglia molto maggiore rispetto ai topi giovani di controllo, simili invece ai livelli di attivazione osservati nei topi di controllo invecchiati. Ciò dimostra che l'età del microbioma influenza la risposta immunitaria nel cervello e che l'infusione di un giovane microbioma in un topo anziano annulla la risposta immunitaria osservata con l'età. Allo stesso modo, dare a un topo giovane un microbioma invecchiato accelera l'effetto dell'età sulle cellule immunitarie del cervello.
...il microbioma influisce sui processi legati all'età nella retina...
Oltre a esaminare il cervello, i ricercatori hanno anche esplorato il modo in cui l'età del microbioma intestinale influisce sulla retina. In generale, è stato dimostrato che rispetto ai topi giovani, i topi anziani avevano una maggiore infiammazione della retina. Tuttavia, dopo FMT, i topi anziani con microbiomi giovani presentavano livelli di infiammazione retinica simili a quelli dei topi giovani di controllo. In linea con i risultati nel cervello, era vero anche il contrario. I giovani topi con microbiomi invecchiati presentavano un'infiammazione retinica simile ai topi di controllo invecchiati. Il microbioma intestinale colpisce anche un'altra parte del sistema visivo: la capacità dei fotorecettori di rigenerarsi nella retina con l'aiuto della proteina RPE65, la cui produzione è anche nota per diminuire con l'età (Cai et al, 2009). Nei topi anziani con microbiomi giovani, c'era una maggiore quantità della proteina RPE65 rispetto ai topi di controllo invecchiati. In effetti, questi livelli di proteine erano simili ai livelli nei topi giovani. Inoltre, i topi giovani con microbiomi invecchiati avevano molto meno RPE65 rispetto ai topi giovani di controllo, con livelli proteici paragonabili ai livelli osservati nei topi anziani. Nel complesso, questo dimostra che il microbioma influisce sui processi legati all'età nella retina, con microbiomi giovani che si invertono e microbiomi invecchiati che accelerano i processi associati all'invecchiamento.
Anche un altro organo importante, l'intestino, non viene risparmiato dagli effetti dell'invecchiamento: lo strato cellulare che forma la parete dell'intestino perde col tempo (Cui et al, 2019; Thevaranjan et al, 2017). Nel corso dell'invecchiamento, la stabilità della parete intestinale diminuisce e diventa più permeabile, il che consente ai batteri di fuoriuscire nella periferia, il che a sua volta aumenta l'infiammazione generale (Cui et al, 2019; Thevaranjan et al, 2017). In questo studio, i ricercatori hanno dimostrato che l'età del microbioma influisce sulla stabilità delle pareti intestinali. Nei topi anziani con un microbioma giovane, l'intestino presentava meno perdite rispetto ai topi di controllo invecchiati. Infatti, la permeabilità intestinale nei topi anziani con un microbioma giovane era simile alla permeabilità osservata nei topi giovani. I topi anziani con microbiomi giovani avevano anche livelli di infiammazione e prove di batteri nel sangue simili ai topi giovani. Ancora una volta, l'intestino dei topi giovani con microbiomi invecchiati si è comportato in modo simile ai topi anziani con microbiomi invecchiati, avendo un intestino più permeabile e più infiammazione rispetto ai topi giovani con microbiomi giovani. Questi risultati supportano l'ipotesi che i microbiomi invecchiati contribuiscano all'aumento della permeabilità intestinale, che facilita un aumento dell'infiammazione consentendo ai batteri di penetrare nel flusso sanguigno. È importante sottolineare che l'introduzione di un microbioma giovane attraverso FMT inverte questi effetti legati all'età.
…l'età del microbioma intestinale influisce sulle funzioni del cervello, della retina e dell'intestino.
I risultati dello studio mostrano che l'età del microbioma intestinale influisce sulle funzioni del cervello, della retina e dell'intestino. Ma in che modo i microbiomi giovani e quelli invecchiati differiscono l'uno dall'altro? Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno sequenziato il DNA del microbioma trovato nei campioni fecali raccolti nel corso dell'esperimento. Il microbioma giovane e quello anziano avevano già corredi genetici diversi prima che si verificasse l'FMT, ma l'FMT ha modificato in modo significativo la composizione genetica di entrambi i microbiomi. I topi giovani con microbiomi invecchiati avevano una composizione molto simile ai topi di controllo invecchiati, mentre la composizione genetica nei topi invecchiati con microbiomi giovani era diversa dai topi di controllo invecchiati e differiva anche dai topi giovani con microbiomi giovani: erano una via di mezzo. I topi di controllo invecchiati e i topi giovani con microbiomi invecchiati avevano batteri principalmente dal Oscillibacter ed Prevotella genere, Firmicutes phylum, e Lactobacillus johnsonii specie, mentre i topi di controllo giovani e i topi anziani con microbiomi giovani avevano batteri principalmente dal Bifidobacterium, Ackermansia, Parabatterioidi, Clostridiume Enterococcus gruppi. Nell'indagare la potenziale causa di questi cambiamenti legati all'età, i ricercatori hanno scoperto che i percorsi coinvolti nella produzione di lipidi e vitamine (che si basano sui metaboliti prodotti dai batteri) differivano tra microbiomi anziani e giovani. C'è uno svantaggio in questa osservazione: i cambiamenti nell'abbondanza di diversi tipi di batteri e la loro potenziale funzione nell'intestino non sono durati a lungo, poiché non c'erano grandi differenze tra la composizione del microbioma due settimane dopo l'FMT.
Nel complesso, questo studio ha dimostrato che il microbioma intestinale influenza i processi legati all'età nel cervello, negli occhi e nell'intestino. I microbiomi invecchiati, indipendentemente dall'età del topo ricevente, hanno portato a una maggiore infiammazione nel cervello, nella retina e nell'intestino, un minore potenziale di rigenerazione nei fotorecettori nella retina e più batteri che fuoriescono dall'intestino. D'altra parte, l'introduzione di giovani microbiomi nei topi anziani ha invertito questi effetti dell'invecchiamento. Ciò può essere dovuto alle differenze nella composizione batterica dei microbiomi invecchiati e giovani e all'effetto che queste alterazioni possono avere sui percorsi responsabili della produzione di lipidi e vitamine. Una domanda che non è stata affrontata in questo studio è stata come l'età del microbioma influisca sulle prestazioni cognitive, poiché né i topi di controllo né i topi FMT si sono comportati in modo diverso nei test di memoria comportamentale. La ricerca futura dovrebbe anche concentrarsi su questa domanda poiché è noto che la cognizione e la memoria diminuiscono con l'età e la comprensione del ruolo del microbioma nel declino cognitivo correlato all'età potrebbe fornire importanti informazioni sulle possibili basi biologiche. Un'altra direzione che le future domande di ricerca dovrebbero perseguire sarebbe l'impatto della dieta sulla composizione del microbioma intestinale. Precedenti studi hanno dimostrato che diverse diete alterano i tipi di microbi nell'intestino sia a breve termine (David et al., 2014) che a lungo termine (Wu et al., 2011). Se i cambiamenti nella dieta possono alterare la composizione del microbioma intestinale, cosa succede se può ridurre questi segni di invecchiamento anche nel cervello, nella retina e nell'intestino?
Se i cambiamenti nella dieta possono alterare la composizione del microbioma intestinale, cosa succede se può ridurre questi segni di invecchiamento anche nel cervello, nella retina e nell'intestino?
Riguardo agli Autori
Scritto da Holly Korthas, Illustrato da Federica Raguseo, Modificato da Giovanna Popp, Sara Wadee Lauren Wagner
Riferimenti
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Erny, D., Hrab? de Angelis, AL, Jaitin, D., Wieghofer, P., Staszewski, O., David, E., Keren-Shaul, H., Mahlakoiv, T., Jakobshagen, K., Buch, T., Schwierzeck, V ., Utermöhlen, O., Chun, E., Garrett, WS, McCoy, KD, Diefenbach, A., Staeheli, P., Stecher, B., Amit, I., & Prinz, M. (2015). Il microbiota ospite controlla costantemente la maturazione e la funzione della microglia nel sistema nervoso centrale. Nature Neuroscience, 18(7), 965-977. https://doi.org/10.1038/nn.4030
Heneka MT (2019). La microglia è al centro delle malattie neurodegenerative. Recensioni sulla natura. Immunologia, 19(2), 79-80. https://doi.org/10.1038/s41577-018-0112-5
Hoh Kam, J., Lenassi, E., & Jeffery, G. (2010). Osservare gli occhi che invecchiano: diversi siti di accumulo di amiloide-beta nella retina del topo che invecchia e l'up-regulation dei macrofagi. PloS One, 5(10), e13127. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0013127
Ma, TY, Hollander, D., Dadufalza, V., & Krugliak, P. (1992). Effetto dell'invecchiamento e della restrizione calorica sulla permeabilità intestinale. Gerontologia sperimentale, 27(3), 321-333. https://doi.org/10.1016/0531-5565(92)90059-9
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Questo articolo è originariamente apparso su Conoscendo i neuroni
