La terapia antiretrovirale ha rivoluzionato la vita delle persone che vivono con l'HIV. In molti paesi, il aspettativa di vita per qualcuno che vive con il virus ora è quasi lo stesso di qualcuno che non è infetto.

Ma la terapia antiretrovirale non è una cura. Quando viene fermato, il virus rimbalza in poche settimane in quasi tutti i soggetti infetti, anche dopo molti anni di terapia soppressiva.

Quindi la ricerca sull'HIV continua a cercare una cura. Il focus è sulla comprensione di dove e come l'HIV persiste nella terapia antiretrovirale. Queste intuizioni vengono quindi utilizzate per sviluppare terapie che alla fine ci consentiranno di curare l'infezione da HIV o permettere alle persone affette da HIV di interrompere in sicurezza la terapia antiretrovirale e di tenere il virus sotto controllo.

Possibilità teorica

Negli ultimi dieci anni c'è stato un notevole aumento nella nostra comprensione di dove e come persiste l'HIV quando qualcuno è in terapia antiretrovirale. Ora è chiaro che l'integrazione del genoma dell'HIV in cellule a riposo a vita lunga è un barriera principale a una cura. Questo stato è chiamato latenza dell'HIV.

Il virus può anche persistere nella terapia antiretrovirale in altre forme. In entrambi i modelli di scimmia dell'HIV e in individui infetti da HIV in terapia antiretrovirale, il virus è stato trovato nelle cellule T helper follicolari, che si trovano in un compartimento specializzato nel tessuto linfoide. Queste cellule si trovano in una parte del linfonodo in cui la penetrazione delle cellule immunitarie o delle cellule T citotossiche è limitata.

In alcuni tessuti, gli antiretrovirali potrebbero non penetrare bene. Questo potrebbe anche contribuire alla persistenza. Infine, c'è anche alcune prove che, almeno in alcuni individui e in alcuni siti, il virus potrebbe ancora replicarsi a livelli molto bassi.

Ad oggi c'è stato un solo caso di a cura per l'HIV. Questo è stato nel contesto del trapianto di cellule staminali ematopoietiche per la leucemia con cellule donatrici resistenti all'HIV. Questa non è chiaramente una strategia curativa praticabile per l'HIV. Ma ciò che abbiamo imparato è che la completa eradicazione dell'HIV è teoricamente possibile. Approcci simili sono stati provati, ma nessun altro ha ancora avuto successo. Tutte e sei le persone che hanno ricevuto un trapianto simile sono morte per recidiva di cancro o infezione entro 12 mesi di trapianto.

Altro caso rapporti hanno confermato che il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, anche da un normale donatore di cellule staminali, può ridurre drasticamente la frequenza delle cellule infette. Ma quando la terapia antiretrovirale è stata successivamente interrotta, il virus è ancora rimbalzato, anche se ci sono voluti mesi e non settimane.

Questi casi dimostrano che, sebbene la riduzione della frequenza delle cellule latentemente infettate possa ritardare il tempo al rimbalzo virale, è necessario mantenere una sorveglianza immunitaria efficace contro l'HIV per mantenere tutto ciò che rimane sotto controllo.

Terapia genetica

utilizzando terapia genetica sia per rendere una cellula resistente all'HIV o per rimuoverlo letteralmente dalla cellula ora sta studiando attivamente. L'obiettivo iniziale della terapia genica era CCR5. Questo stesso gene manca in alcuni rari individui che sono naturalmente resistenti all'HIV.

Ci sono stati studi clinici sicuri di terapia genica che eliminano il gene CCR5 e rendono altre cellule resistenti all'HIV. Ma c'è ancora molto lavoro da fare per aumentare il numero di cellule modificate geneticamente.

Altro lavoro, ancora allo stadio degli esperimenti in provetta, usa le forbici del gene per colpire il virus stesso. Questo approccio potrebbe essere più complicato rispetto al targeting CCR5. Questo perché il virus può rapidamente mutare e cambiare il suo codice genetico in modo che le forbici del gene non funzionino più.

Altre opzioni

Iniziando la terapia antiretrovirale molto presto - entro pochi giorni o settimane dall'infezione - è possibile ridurre sostanzialmente il numero di cellule latenti infette. Questo aiuta anche a preservare la funzione immunitaria. Sebbene non sia un'opzione per la maggior parte degli individui con infezione da HIV che sono stati diagnosticati troppo tardi, la diagnosi precoce e il trattamento potrebbero essere una strategia efficace per mantenere il controllo immunitario per alcuni pazienti.

Diversi anni fa, Investigatori francesi ha descritto che il controllo post-trattamento era possibile fino al 15% di soggetti trattati entro mesi di infezione. Questi dati rimangono un po 'controversi, poiché in altre coorti il ​​controllo post-trattamento è molto meno comune. Non comprendiamo ancora quali fattori siano importanti per il controllo post-trattamento, ma sembra che la natura del sistema immunitario sia di fondamentale importanza.

È interessante notare che il controllo post-trattamento può differire in diversi gruppi etnici. UN recente rapporto dall'Africa suggerisce che il controllo post-trattamento potrebbe verificarsi a frequenze molto più alte nelle popolazioni africane che nei caucasici.

E la trattamento precoce dei neonati potrebbe potenzialmente spostare il virus dal nascondersi in cellule T longeve a vita breve. Comprendere le differenze in cui il virus persiste nei bambini e negli adulti potrebbe fornire informazioni importanti su nuove strategie per trovare una cura per l'HIV.

'Shock and kill'

Attivare l'espressione delle proteine ​​dell'HIV in cellule latentemente infettate da farmaci chiamati agenti di inversione della latenza potrebbe guidare l'eliminazione delle cellule che esprimono il virus attraverso la morte cellulare immune o mediata da virus. Questo approccio viene solitamente definito "shock and kill".

Un sostanziale corpo di ricerca ha contribuito a identificare agenti che invertono la latenza che sono stati ora testati in sperimentazioni cliniche sperimentali. Questi studi hanno dimostrato che sebbene l'espressione dell'HIV possa essere indotta in pazienti in terapia antiretrovirale soppressiva, ciò non ha ridotto la frequenza delle cellule infette. In altre parole, shock ma nessuna uccisione.

Gli studi in corso stanno esaminando i modi per aumentare l'uccisione di queste cellule entro il potenziare il sistema immunitario, ad esempio attraverso vaccini o farmaci che scatenano il suicidio delle cellule infette.

Prevenzione e miglioramento delle risposte immunitarie

È probabile che la ricerca medica tragga beneficio dall'investimento molto significativo in vaccini che sono stati sviluppati per proteggere le persone dall'infezione. Alcuni di questi potrebbero funzionare anche in una cura. Questi vaccini vengono ora esaminati nell'ambito di studi clinici su individui infetti su antiretrovirali.

Ci sono stati spettacolari progressi recenti nel trattamento di alcuni cancri usando farmaci che aumentano la risposta immunitaria. Questi sono chiamati bloccanti del checkpoint immunitario.

Questi farmaci rinvigoriscono le cellule T esauste in modo che possano muoversi in azione - contro le cellule tumorali e allo stesso modo, contro le cellule infette da HIV. Questi farmaci sono ora nella fase di sperimentazione clinica in pazienti affetti da HIV trattati per diversi tipi di cancro.

Un altro modo per aumentare il sistema immunitario è quello di innescare una risposta immunitaria molto primitiva progettata per rispondere alle infezioni. Questi farmaci sono chiamati agonisti del recettore toll-like (TLR). Nelle scimmie, gli agonisti TLR-7 stimolano le cellule latenti infette e un'efficace risposta immunitaria. Ciò porta a una modesta riduzione delle cellule infette. Gli studi clinici sono attualmente in corso in soggetti con infezione da HIV su antiretrovirali.

Sono necessari altri interventi

È probabile che una strategia di successo abbia bisogno di due componenti: ridurre la quantità di virus che persiste nel trattamento antiretrovirale e migliorare la sorveglianza immunitaria a lungo termine per colpire qualsiasi virus residuo. Molto più lavoro deve essere svolto su una cura dell'HIV in contesti a basso reddito per comprendere meglio gli effetti dei diversi ceppi di HIV, gli effetti della co-infezione e l'impatto della genetica ospite.

Le lezioni di altri campi, in particolare oncologia, trapianto e immunologia fondamentale sono tutte importanti per informare i prossimi progressi necessari nella ricerca terapeutica. Infine, dobbiamo garantire che qualsiasi intervento che porti a una cura sia economico e ampiamente disponibile.

L'implementazione della terapia antiretrovirale di combinazione nel mid-1990 è ancora considerata come uno dei risultati più notevoli nella medicina moderna. La terapia antiretrovirale per tutta la vita rimane l'unica opzione migliore per qualsiasi persona infetta da HIV. Trovare una cura per l'HIV rimane una grande sfida scientifica, ma molti credono che sia nel campo delle possibilità e, si spera, giocherà un ruolo importante nel vedere la fine dell'HIV.

Riguardo agli Autori

Sharon Lewin, medico consulente, dipartimento di malattie infettive, ospedale e direttore Alfred, L'Istituto Peter Doherty per l'infezione e l'immunità

Thomas Aagaard Rasmussen, collega di ricerca clinica, L'Istituto Peter Doherty per l'infezione e l'immunità

Questo articolo è stato pubblicato in origine The Conversation. Leggi il articolo originale.

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