La foto mostra i neuroni (rosso) con una mutazione nel gene MAPT, un gene che produce la proteina tau. Le persone con questa mutazione sviluppano demenza frontotemporale. (Credito: Sidhartha Mahali)

Gli scienziati hanno scoperto una mutazione solitaria in un singolo gene che causa una forma ereditaria di demenza frontotemporale che rende più difficile per i neuroni nel cervello comunicare tra loro, portando alla neurodegenerazione.

A differenza della più comune malattia di Alzheimer, la demenza frontotemporale tende ad affliggere i giovani. Le persone con la malattia in genere iniziano a soffrire di perdita di memoria dai loro primi 60, ma possono colpire alcune persone giovani come i loro 40. Non ci sono trattamenti efficaci per la condizione, che rappresenta una percentuale stimata di 20 di tutti i casi di demenza a esordio precoce.

Le nuove scoperte riguardano il gene MAPT, che produce una proteina chiamata tau, anch'essa associata al declino cognitivo nella malattia di Alzheimer. Identificare gli effetti a valle della mutazione potrebbe aiutare a identificare nuovi bersagli terapeutici per la demenza frontotemporale, il morbo di Alzheimer e altre malattie correlate al tau, compresa la malattia di Parkinson.

"Abbiamo dimostrato che possiamo catturare i cambiamenti nelle cellule umane coltivate in un piatto che appare anche nel cervello degli individui ... con demenza frontotemporale", dice Celeste M. Karch, assistente professore di psichiatria presso l'Università di Washington a St. Louis e un autore senior dell'articolo, che appare in Psichiatria transazionale.

“È importante sottolineare che l'approccio che stiamo utilizzando ci consente di concentrarci su geni e percorsi che sono alterati nelle cellule e nel cervello dei pazienti che possono essere influenzati da composti già approvati dalla FDA. Vogliamo valutare se qualcuno di questi composti potrebbe prevenire la perdita di memoria, o addirittura ripristinare la memoria, nelle persone con demenza frontotemporale migliorando la funzione di questi percorsi che sono stati interrotti ", dice Karch.

Interruzione della comunicazione

Per lo studio, i ricercatori hanno raccolto campioni di pelle da pazienti con demenza frontotemporale con una mutazione specifica nel gene MAPT.

I ricercatori hanno quindi trasformato le cellule della pelle dei pazienti in cellule staminali pluripotenti indotte, che hanno la capacità di crescere e svilupparsi in qualsiasi tipo di cellula nel corpo. I ricercatori hanno trattato queste cellule staminali con composti che li hanno convinti a crescere e svilupparsi in neuroni, che avevano anche la mutazione MAPT. Quindi, utilizzando la tecnologia di modifica del gene chiamata CRISPR, i ricercatori hanno eliminato la mutazione in alcuni neuroni ma non in altri e hanno osservato cosa è successo.

"Abbiamo trovato differenze nei geni e nei percorsi correlati alla comunicazione cellulare, suggerendo che la mutazione altera la capacità dei neuroni di comunicare", afferma l'autore co-senior Carlos Cruchaga, professore associato di psichiatria.

"La mutazione iniziale in MAPT è il cambiamento chiave che inizia la malattia, ed è un potenziale bersaglio per la terapia, ma ci sono altri geni a valle del gene MAPT che sono anche buoni bersagli che possono essere usati per trattare la malattia".

Prevenzione dei danni

Nei neuroni con la mutazione, i ricercatori hanno trovato alterazioni nei geni 61, inclusi i geni che producono i recettori GABA sui neuroni del cervello. I recettori GABA sono i principali recettori inibitori nel cervello e sono fondamentali per diversi tipi di comunicazione tra le cellule cerebrali.

I ricercatori hanno identificato interruzioni simili nei geni che producono i recettori GABA quando hanno fatto esperimenti su modelli animali e analizzato il tessuto cerebrale da pazienti che erano morti con demenza frontotemporale. Hanno anche esaminato i risultati di uno studio sull'associazione genomica di più di pazienti 2,000 con demenza frontotemporale e più di 4,000 senza il disturbo. Tale analisi ha anche indicato i geni correlati al GABA come potenziali bersagli.

"Utilizzando i nostri neuroni derivati ​​dalle cellule staminali, abbiamo l'opportunità, nel tessuto umano, di indirizzare alcuni di questi geni GABA in anticipo rispetto alla neurodegenerazione che vediamo nel tessuto postmortem che studiamo", dice Harari. "Quindi, almeno nelle colture cellulari, possiamo scoprire se le potenziali terapie prevengono il danno causato da forme ereditarie di demenza frontotemporale".

Studiando forme ereditarie rare di malattie cerebrali, i ricercatori ritengono che impareranno molto su come trattare le forme più comuni di tali disturbi.

"Le forme genetiche di demenza frontotemporale e malattia di Alzheimer sono causate da rare mutazioni", dice Cruchaga. "Ma hanno molto in comune con i casi più tipici di quelle malattie. Se capiamo questi casi causati da mutazioni ereditarie, dovremmo anche capire meglio le forme comuni di queste malattie ".

Lo studio è stato finanziato dal National Institute on Aging of the National Institutes of Health e dall'Alzheimer's Network. Il Consorzio Tau, l'Associazione Alzheimer, il Centro tedesco per le malattie neurodegenerative, l'Istituto Raul Carrea per la ricerca neurologica, l'Agenzia giapponese per la ricerca e lo sviluppo medico, AMED e il progetto Korea Health Technology R&D attraverso il Korea Health Industry Development Institute hanno fornito ulteriori finanziamenti .

Fonte: Università di Washington a St. Louis

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