Immagine di Gerd Altmann
Per generazioni, i membri di una famiglia in Colombia hanno avuto la malattia di Alzheimer ad esordio precoce. Come una donna ha resistito potrebbe portare a terapie future, affermano i ricercatori.
“Le persone in questa grande famiglia ottengono Alzheimer come un orologio all'età di 45-50 ”, afferma Kenneth S. Kosik, professore di neuroscienze all'Università della California, Santa Barbara, e condirettore del Neuroscience Research Institute.
La forma aggressiva e genetica della malattia si è tramandata di generazione in generazione, causando rapidi cali cognitivi e fisici sia negli uomini che nelle donne di questa famiglia.
I ricercatori che hanno studiato questa famiglia, dal loro cervello fino ai loro geni, hanno persino rintracciato la specifica mutazione genetica di questa malattia fin dai tempi dei conquistatori spagnoli.
Durante i loro studi i ricercatori hanno assistito alla prevedibile insorgenza della malattia mentre i membri della famiglia entrano nei loro anni centrali. A volte succede prima, a volte dopo, ma ogni percorso ha sempre portato alla stessa destinazione.
Ma una donna ha sfidato le probabilità. Ora nei suoi ultimi 70, ha il gene mutante - e le placche di proteina amiloide che sono il segno distintivo della malattia di Alzheimer - eppure non ha mostrato segni di compromissione cognitiva associata all'Alzheimer.
"Quando trovi una fuga, è estremamente interessante", afferma Kosik, coautore di uno studio che appare in Nature Medicine. La donna, e altri considerati outlier nella normale tendenza della neurodegenerazione di questa famiglia, possono presentare suggerimenti per un nuovo approccio alla terapia e persino alla prevenzione della malattia, dice.
'E 'stato stupefacente'
Il colpevole di questa versione di Alzheimer è una mutazione del Presenilina 1 gene, chiamato E280A, le cui copie sono state trovate in ogni membro di questa famiglia affetta dalla malattia. È implicato nell'alta produzione di quelle placche appiccicose di amiloide.
"La mutazione è nota per causare l'insorgenza della malattia all'età di 45, ed è davvero flagrante quando sei nei tuoi 50", dice Kosik. La donna, nei suoi ultimi 60 al momento in cui i ricercatori hanno condotto lo studio, era positiva per la mutazione, ma presentava pochi sintomi.
"È stato fantastico", afferma Kosik. Nel corso della loro analisi hanno scoperto che la donna aveva anche un'altra mutazione in un altro gene responsabile della produzione di lipoproteine nel sistema nervoso centrale, un gene chiamato apolipoproteina E o APOE.
Una variante di questo gene chiamata variante di Christchurch è estremamente rara, ma la sua presenza nel paziente ha suggerito un meccanismo protettivo. I ricercatori si sono rivolti alla vasta collezione di genomi del laboratorio Kosik per cercare altri membri della famiglia con questa stessa variante.
"Ci hanno chiesto in particolare di guardare le persone che erano anche dei valori anomali, che l'hanno preso in tarda età", afferma Kosik. Ne trovarono alcuni che avevano la variante. È importante sottolineare, tuttavia, mentre altri portarono la mutazione di Christchurch, tutti portavano una copia, ereditata da un genitore.
La resistenza di un paziente
“La cosa fondamentale di questa scoperta è che questo paziente è omogeneo per la variante; proveniva sia dalla madre che dal padre ", afferma Kosik. Gli studi di laboratorio dei ricercatori hanno dimostrato che la variante del gene APOE potrebbe ritardare l'insorgenza dell'Alzheimer legandosi agli zuccheri (chiamati eparina solfato proteoglicani o HSPG) e prevenendo l'assorbimento e l'inclusione delle proteine tau nei neuroni che alla fine portano a grovigli che sono un segno patologico della malattia.
Il Tau è una proteina strutturale comune nel cervello dei pazienti con Alzheimer e altri malattie neurodegenerative che diventa appiccicoso e insolubile.
I ricercatori devono fare più lavoro per studiare la resistenza di questo singolo paziente a una malattia che colpisce la sua famiglia allargata di persone 6,000, ma questo promettente sviluppo potrebbe puntare verso un approccio e una terapia per stimati 44 milioni di persone nel mondo che hanno l'Alzheimer, un numero che continua ad aumentare.
"Questa scoperta suggerisce che la modulazione artificiale del legame di APOE con HSPG potrebbe avere potenziali benefici per il trattamento della malattia di Alzheimer, anche nel contesto di alti livelli di patologia amiloide", afferma l'autore co-responsabile Joseph F. Arboleda-Velasquez.
Da parte di Kosik, lui e Arboleda-Vasquez (che in precedenza era lo studente laureato di Kosik ad Harvard) continuano a cercare altri pezzi genetici e valori anomali che potrebbero contribuire alla resistenza all'Alzheimer.
Informazioni sugli autori
Co-autore principale Joseph F. Arboleda-Velasquez.. Kosik, coautore dello studio che appare in Nature Medicine. Altri coautori provengono dall'Università di Antioquia, dal Banner Alzheimer's Institute di Phoenix, dal Massachusetts General Hospital e dal Massachusetts Eye and Ear.
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